Beste Lipidsenker, die es je gab? |
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13.05.2015 10:12 Uhr |
Von Ulrike Viegener / Eine neue Klasse von Cholesterolsenkern macht von sich reden und das laut einer Metaanalyse der verfügbaren klinischen Daten zu Recht: PCSK9-Inhibitoren sind offenbar in der Lage, bisher nicht erreichte Abnahmen des LDL-Cholesterols herbeizuführen.
Es ging alles rasant schnell: Bereits kurz nach der Entdeckung, dass das Enzym PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/KexinTyp 9) bei der Steuerung des LDL-Metabolismus eine Schlüsselrolle spielt, startete die gezielte Arzneimittelforschung. Es wurden monoklonale Antikörper designt, die das regulatorische Enzym PCSK9 blockieren und so zu einer verbesserten LDL-Clearance führen sollen (siehe Kasten).
Erste Zulassungen in Sicht
Die Rechnung ist aufgegangen. Wenige Jahre später verließen die ersten PCSK9-Inhibitoren die Pipelines und das Prüfprogramm begann. Inzwischen laufen in Europa und den USA bereits die Zulassungsverfahren – ein guter Zeitpunkt also für eine Bestandsaufnahme.
Die jetzt in den »Annals of Internal Medicine« erschienene Metaanalyse erfasst 24 kontrollierte Studien an insgesamt 10 159 Patienten mit Hypercholesterolämien unterschiedlicher Genese (DOI: 10.7326/M14-2957). Die Autoren um Dr. Eliano Pio Navarese und Dr. Michalina Kołodziejczak von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf kommen zu folgenden Kernaussagen: Verglichen mit Placebo oder einem Referenzwirkstoff senkten PCSK9-Inhibitoren erhöhte LDL-Werte um im Mittel knapp 50 Prozent; das Lipoprotein (a) ging im Mittel um mehr als 25 Prozent zurück. Weiter belegen die vorliegenden Daten einen signifikanten Rückgang kardiovaskulärer Ereignisse.
Die beobachtete Abnahme der kardiovaskulären Mortalität erreichte in den bisherigen Studien zwar nicht das Signifikanzniveau, wohl aber wurde eine signifikante Senkung der Gesamtmortalität festgestellt. Gravierende Nebenwirkungen traten bei 9,26 Prozent der mit PCSK9-Inhibitoren behandelten Patienten auf, in den Kontrollkollektiven lag die Rate bei 7,73 Prozent.
PCSK9-Inhibitoren sind ein weiteres Beispiel dafür, was gezielte Arzneimittelforschung zu leisten vermag. Sie orientierte sich am Modell sogenannter Loss-of-Function-Mutationen im PCSK9-Gen, die mit niedrigen LDL-Konzentrationen im Blut einhergehen. Anderseits spielen bei Patienten mit familiärer Hypercholesterolämie Gain-of-Function-Mutationen des PCSK9-Gens eine wichtige Rolle.
PCSK9-Inhibitoren werden subkutan injiziert, wobei eine Spritze alle zwei bis vier Wochen in der Regel zu einer dauerhaften Senkung des LDL-Spiegels führt. Die innovativen Lipidsenker scheinen geeignet, eine therapeutische Lücke zu schließen. Zwar stehen mit Statinen bereits potente Wirkstoffe zur Verfügung, trotzdem lassen sich bei vielen Patienten die angestrebten LDL-Zielwerte nicht erreichen. Hinzu kommt, dass Statine nicht selten wegen Unverträglichkeit abgesetzt werden müssen.
Die vorliegenden Studien zeigen bei Kombination von PCSK9-Inhibitoren mit Statinen einen relevanten Zusatznutzen. Offenbar kommen synergistische Effekte zum Tragen. Von Statinen ist bekannt, dass sie eine erhöhte PCSK9-Aktivität provozieren – ein unerwünschter Effekt, der sich durch PCSK9-Inhibitoren auffangen ließe.
Vorsichtiger Enthusiasmus
Vorsichtiger Enthusiasmus sei angebracht, erklären die Autoren des Editorials zum Thema in derselben Ausgabe der »Annals of Internal Medicine« (DOI: 10.7326/M15-0920). Sie weisen andererseits nachdrücklich darauf hin, dass größere kontrollierte Studien über längere Zeiträume erforderlich sind, um das vielversprechende Potenzial der PCSK9-Inhibitoren genauer auszuloten.
Das gelte besonders für den Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, und auch die Therapiesicherheit gelte es weiter zu erforschen. Schließlich müssten – auch unter dem Kostenaspekt – ausgewogene, praktikable und differenzierte Kombinationsstrategien entwickelt werden. Studien zu den ausstehenden Fragen befinden sich bereits auf dem Weg. /
PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor auf der Oberfläche der Leberzellen und entscheidet über dessen weiteres Schicksal: Wenn ein LDL-Partikel an den Rezeptor angedockt hat, wandert der Cholesterol-Rezeptor-Komplex ins Zellinnere, wo der LDL-Partikel abgebaut wird. Ist an den Komplex zusätzlich ein PCSK9-Molekül angelagert, wird der LDL-Rezeptor ebenfalls entsorgt. Ist das Enzym dagegen nicht vorhanden, wird der LDL-Rezeptor recycelt; er wandert zurück an die Zelloberfläche und nimmt dort seine Funktion wieder auf. PCSK9-Inhibitoren ziehen das regulatorische Enzym aus dem Verkehr. In der Folge steigt die Dichte der LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten und es werden mehr LDL-Partikel abgefangen und eliminiert.
