Krebszellen in der Peptidklammer |
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18.04.2018 10:24 Uhr |
Von Annette Mende / Der neuartige Wirkstoff ALRN-6924, ein sogenanntes geklammertes α-helikales Peptid, hat im Tierversuch eine sehr gute Wirksamkeit bei akuter myeloischer Leukämie (AML) gezeigt. Mäuse, denen menschliche AML-Zellen transplantiert worden waren, überlebten unter ALRN-6924 im Median 150 statt 50 Tage – eine Verdreifachung der Überlebenszeit.
40 Prozent der behandelten Mäuse waren sogar ein Jahr nach der Behandlung noch krankheitsfrei, was angesichts der kurzen Lebenserwartung von Mäusen eine sehr lange Zeit ist. Aufgrund der positiven Ergebnisse, die im Fachjournal »Science Translational Medicine« publiziert sind, wird ALRN-6924 jetzt in einer klinischen Studie der Phase-I/II an Patienten mit fortgeschrittener AML und fortgeschrittenem myelodysplastischem Syndrom getestet, teilt das Albert Einstein College of Medicine in New York mit (DOI: 10.1126/scitransl med.aao3003).
Das von Aileron Therapeutics entwickelte Molekül ALRN-6924 greift am Protein p53 an, dem sogenannten Wächter des Genoms. p53 spielt eine Rolle bei der Regulation des Zellzyklus und wirkt in einigen Tumoren, darunter AML, als Tumorsuppressor. Die endogenen p53-Inhibitoren MDMX und MDM2 sind bei Patienten mit AML häufig überexprimiert, was zur Folge hat, dass p53 stillgelegt ist und sich die Krebszellen ungebremst vermehren. Zwischen MDMX und MDM2 bestehen strukturelle Unterschiede, die zwar nicht groß sind, aber doch so bedeutend, dass die bislang entwickelten MDM2-Hemmer gegen MDMX wirkungslos waren.
Mit ALRN-6924 konnte nun erstmals ein dualer MDMX/MDM2-Inhibitor synthetisiert werden. Er gehört zu einer neuen Klasse, den sogenannten geklammerten α-helikalen Peptiden. In diesen Eiweißmolekülen ist die α-Helix durch Klammern (Englisch: staples) aus Kohlenwasserstoffbrücken stabilisiert. Das verhindert den enzymatischen Abbau der Peptide in vivo, wie das Team um Dr. Luis A. Carvajal vom Albert Einstein College zeigen konnte. Die Interaktion sowohl zwischen MDMX und p53 als auch zwischen MDM2 und p53 wurde unterbunden, und zwar in reifen AML-Zellen und in Stammzellen. »Das ist wichtig«, betont Seniorautor Professor Dr. Ulrich Steidl. Denn Stammzellen spielen in der Krankheitsentstehung vom AML eine entscheidende Rolle. »Wenn die Stammzellen verschont bleiben, kommt die Erkrankung sehr schnell zurück«, so der Onkologe.
Bei einem AML-Patienten, der ALRN-6924 im Rahmen eines individuellen Heilversuchs erhielt (compassionate use), zeigten sich dieselben Effekte auf die Blutzellen wie im Tierversuch. Das ist ein ermutigendes Zeichen – aber nicht mehr. »Dieser Test war nicht dazu geeignet, die Wirksamkeit der Substanz beim Menschen zu beurteilen. Dazu braucht es klinische Studien«, sagt Steidl. Sollten diese die Wirksamkeit und Sicherheit von ALRN-6924 bestätigen, geht er davon aus, dass der Wirkstoff auch bei anderen MDMX/MDM2-getriebenen Krebsarten eingesetzt werden könnte. Dazu gehören bestimmte Formen von Brust-, Lungen- und Hautkrebs sowie Lymphome. /
