Antidepressivum knackt Resistenz |
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03.04.2012 16:54 Uhr |
Von Ulrike Viegner / Es wäre nicht das erste Mal, dass für ein altes Medikament neue Einsatzmöglichkeiten aufgetan werden. Dieser Fall aber ist besonders erstaunlich: Ein Antidepressivum ist offenbar in der Lage, die Resistenz von Leukämiezellen gegenüber dem Retinoid Tretinoin zu brechen.
Krebszellen sind schlau und erfinderisch. Sie haben zahlreiche Tricks auf Lager, mit denen sie sich der Wirkung von Chemotherapeutika entziehen können. So besitzen manche Krebszellen die Fähigkeit, Giftstoffe – und zwar egal welche – mit Höchstgeschwindigkeit wieder aus den Zellen hinaus zu befördern. Diese Fähigkeit ist ursächlich für die gefürchtete »Multi Drug Resistance«. Andere Krebszellen machen sich unangreifbar, indem sie die Fähigkeit zur Apoptose – dem kontrollierten Zelltod – verlieren. Das genetische Selbstmordprogramm springt normaleweise immer an, wenn eine Zelle beschädigt ist. Auch Krebsmedikamente lösen durch Zellschädigung letztlich eine Apoptose aus – wenn sich die Krebszellen nicht dagegen geschützt haben.
Beide Resistenzmechanismen beruhen auf genetischen Veränderungen der Krebszellen. Es muss aber keineswegs immer eine genetische Mutation stattfinden, damit Krebszellen chemoresistent werden. Schneller noch gelingt Krebszellen die Anpassung an veränderte Bedingungen – wie die Konfrontation mit Zytostatika – durch sogenannte epigenetische Veränderungen. Das sind Änderungen der Zellstruktur beziehungsweise Zellfunktion, die von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden können, ohne dass sich die DNA-Sequenz verändert.
Gene werden an- und abgeschaltet
Wie funktioniert das? Die Erbsubstanz DNA ist ein riesiges Molekül, das nur durch eine komplizierte Auffaltung in die Zellkerne hineinpasst. Als Spulen, um die sich die DNA herum wickelt, dienen Histone (basische Proteine). Die Enden der Histonbausteine ragen zwischen der DNA heraus, und diese Endstellen sind sehr wichtig für die Steuerung der genetischen Aktivität. Sollen die Gene abgelesen (transkribiert) werden, muss die entsprechende DNA-Sequenz entrollt werden. Die chemische Modifikation der Histone – speziell die An- beziehungsweise Abkopplung von Methylgruppen – ist ein gängiger Mechanismus, um Gensequenzen zu öffnen und lesbar zu machen beziehungsweise sie wieder zu schließen. Durch diesen Mechanismus können Gene an- und abgeschaltet werden.
Und genau dieser epigenetische Mechanismus greift bei der Resistenz von Leukämiezellen gegenüber dem Retinoid Tretinoin. Tretinoin oder All-Trans-Retinsäure führt zu einer Reifung der entdifferenzierten Leukämiezellen. Dieses Wirkprinzip hat bei der akuten Promyelozytenleukämie einen therapeutischen Durchbruch gebracht, bei anderen Formen der akuten myeloischen Leukämie hat sich das Retinoid dagegen als wirkungslos erwiesen.
Ein internationales Forscherteam, an dem auch Wissenschaftler der Universität Münster beteiligt sind, hat jetzt die Ursache für die Retinoid-Resistenz herausgefunden: Über eine chemische Modifikation von Histonen werden bestimmte Gene abgeschaltet, wobei das Enzym LSD1 (Lysine Specific Demethylase 1) eine tragende Rolle spielt. Hemmt man dieses Enzym, lässt sich die Retinoid-Resistenz aushebeln (Nature Medicine 2012; doi: 10.1038/nm.2661).
Klinische Studien können umgehend starten
Und hier kommt nun das Antidepressivum Tranylcypromin ins Spiel, denn dieser Wirkstoff ist ein potenter LSD1-Hemmer. Am Tiermodell ist bereits dokumentiert, dass Tranylcypromin bei akuter myeloischer Leukämie die Tretinoin-Resistenz aufheben kann, sodass eine Differenzierung der Leukämiezellen stattfindet.
Die Entdeckung dieser resistenzbrechenden Wirkung von Tranylcypromin ist nicht zuletzt deshalb ein Glücksfall, da es sich um ein Pharmakon mit gut dokumentiertem Sicherheitsprofil handelt. Deshalb brauchen keine langwierigen toxikologischen Untersuchungen mehr durchgeführt werden, sondern man kann umgehend in klinische Wirksamkeitsstudien einsteigen und prüfen, ob sich die tierexperimentellen Befunde mit Tranylcypromin auch bei Leukämiepatienten reproduzieren lassen. Wenn das so wäre, dann könnte das Antidepressivum die Leukämietherapie revolutionieren. /
