Dimethylfumarat mögliche Option |
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30.01.2018 15:35 Uhr |
Von Annette Mende, Heidelberg / Der Wirkstoff Dimethylfumarat (DMF) scheint Indikationen zu sammeln wie manche Leute Briefmarken: Die bereits bei Psoriasis und Multipler Sklerose (MS) zugelassene Substanz stellt womöglich auch einen Ansatz zur Therapie bestimmter Blutkrebserkrankungen dar.
Bei einem Presseworkshop des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg berichtete Privatdozent Dr. Karsten Gülow aus der Abteilung Immungenetik am DKFZ von vielversprechenden ersten Forschungsergebnissen und einer laufenden Phase-IIa-Studie. Darin wird DMF bei Patienten mit dem seltenen kutanen T-Zell-Lymphom Sézary-Syndrom getestet.
Bei dieser sehr aggressiven, nicht heilbaren Krebserkrankung ist der Transkriptionsfaktor NF-κB dauerhaft aktiviert. Die Krebszellen werden dadurch immun gegen Signale, die den programmierten Zelltod Apoptose auslösen. Außer bei kutanen T-Zell-Lymphomen liegt auch bei multiplem Myelom, akuter myeloischer Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie und chronischer myeloischer Leukämie eine solche sogenannte konstitutive NF-κB-Aktivierung vor.
»Leider waren alle bislang erprobten Hemmstoffe dieses Faktors zu giftig, um sie als Medikamente einzusetzen«, berichtete Gülow. Seine Arbeitsgruppe erprobte daher DMF, das ein milder NF-κB-Hemmer ist und dessen Sicherheitsprofil bekannt ist, weil es als Fumaderm® und Tecfidera® bereits bei Psoriasis und MS eingesetzt wird. In Zelllinien und in Mäusen, denen menschliche Lymphomzellen implantiert worden waren, tötete DMF selektiv Tumorzellen ab, während gesunde T-Zellen verschont blieben, und unterband eine Metastasierung nahezu komplett. Diese Ergebnisse rechtfertigten die weitere Untersuchung der Substanz in einer klinischen Prüfung.
»Hier zeigte sich, dass es sowohl Vor- als auch Nachteile haben kann, wenn man ein bereits zugelassenes Medikament in einer neuen Indikation testet«, sagte Gülow. Der Vorteil war, dass die Forscher die Phase I der klinischen Prüfung, in der es vordringlich um den Nachweis der Sicherheit geht, überspringen konnten, und gleich mit Phase II einsteigen konnten. Der Nachteil im Fall des DMF war jedoch, dass Hersteller Biogen sich bei der Patentierung eine sehr breite Palette möglicher Anwendungen gesichert hatte – unter anderem auch bei Krebs – ohne diese jedoch alle weiterzuverfolgen. »Dieses Patent ist zwar mittlerweile abgelaufen, doch ein Einsatz von DMF gegen eine Krebserkrankung ist nun nicht mehr patentierbar«, so Gülow. Das mache es so gut wie ausgeschlossen, einen Investor für die klinische Prüfung zu finden.
Die nun angelaufene Phase-IIa-Studie wird von der Helmholtz Alliance for Immunotherapy gefördert. Es sollen insgesamt 25 Patienten rekrutiert werden. Mit ersten Ergebnissen ist eventuell bereits 2019 zu rechnen.
Mechanismus aufgeklärt
Wie DMF NF-κB hemmt, war zunächst unklar. Dr. Anne Schröder vom DKFZ und Kollegen konnten im vergangenen Jahr zeigen, dass der Fumarsäure-Ester die Bindung des Transkriptionsfaktors an die DNA blockiert (»Scientific Reports«, DOI: 10.1038/srep43168). NF-κB kann nur in oxidierter Form in den Zellkern eindringen. Damit es an die DNA binden kann, muss es dort reduziert werden. »DMF verhindert diese Reduktion«, erklärte Gülow. Der Mechanismus bei Psoriasis und auch bei MS ist ein anderer: Hier steht die Immunmodulation im Vordergrund. /
