Neue Mechanismen dringend benötigt |
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24.01.2017 14:12 Uhr |
Antibiotika-Resistenzen nehmen zu, wirksame neue Antibiotika sind dagegen rar. So habe es bei der Entwicklung in den vergangenen Jahren meist nur Verbesserungen von Wirkstoffen alter Antibiotika-Klassen gegeben, sagte Professor Dr. Ulrike Holzgrabe von der Universität Würzburg in ihrem Vortrag. Es bräuchte aber Substanzen mit neuem Wirkmechanismus.
Kamen in der Vergangenheit neue Antibiotika auf den Markt, dauerte es nicht lange, bis die ersten Bakterienstämme resistent wurden, berichtete Holzgrabe. Bakterien könnten Resistenzen unter anderem durch Mutation und anschließende Selektion erwerben oder auch durch Adaptation – die Bakterien bilden beispielsweise Enzyme, die das Antibiotikum inaktivieren. »Das größte Problem ist allerdings die sogenannte infektiöse extrachromosomale Resistenz«, so Holzgrabe. Dabei übertragen resistente Keime Resistenzgene per Transduktion oder Transformation auf andere Bakterien.
Verschiedene Resistenzmechanismen
Altes zu renovieren, reicht bei der Suche nach neuen Antibiotika nicht aus. Benötigt werden Wirkstoffklassen mit neuen Angriffspunkten.
Foto: iStock/Sementinov
Chemisch betrachtet, gibt es eine Reihe verschiedener Resistenzmechanismen: Bakterielle Enzyme können das Antibiotikum beispielsweise derivatisieren (Aminoglykosid-modifizierende Enzyme) oder hydrolysieren (β-Lactamasen). Die Bakterienzelle könne auch Efflux-Pumpen bilden, die den Arzneistoff aktiv hinausbefördern, oder die Zielstrukturen des Antibiotikums so verändern, dass die Affinität des Wirkstoffs zum Target stark abnimmt, führte Holzgrabe aus. »Meistens reicht aber ein Mechanismus nicht für eine klinische Resistenz aus, in der Regel liegt eine Kombination mehrerer Resistenzmechanismen vor.«
Angesichts der starken Zunahme von Resistenzen werden dringend neue Antibiotika benötigt. Doch in den vergangenen Jahren kamen nur sehr wenige neue Antibiotika auf den Markt, darunter die β-Lactame Ceftarolin-Fosamil und Ceftobiprol-Medocaril, berichtete Holzgrabe. Die beiden Antibiotika seien zwar gut wirksam gegen einige multiresistente grampositive Bakterien einschließlich Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA), allerdings weniger im gramnegativen Bereich.
Tedizolid-Phosphat wurde 2015 zugelassen. Es handelt sich um ein Prodrug aus der Gruppe der Oxazolidinone. In Gewebe und Plasma werde der aktive Anteil Tedizolid von Phosphatasen abgespalten, sagte Holzgrabe. Tedizolid-Phosphat wirkt in gewissem Maß auch gegen gramnegative Bakterien, ebenso wie das noch nicht zugelassene Aminoglykosid Plazomicin. Der Wirkstoff habe in Studien eine gute Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien gezeigt, inklusive MRSA und Extended-Spectrum-β-Lactamase (ESBL)-produzierende Keime.
Bakterienzelle als Falle
In der Pipeline befänden sich unter anderem auch mehrere Fluorchinolone, informierte Holzgrabe. Ein aussichtsreicher Kandidat sei etwa Delafloxacin, das besonders gut in entzündetem Gewebe wirken soll. »Dort ist der pH-Wert niedriger, daher liegt das Molekül ungeladen vor und kann so besonders gut in die Bakterien penetrieren«, erklärte Holzgrabe. Im Inneren des Bakteriums sei es dann aber negativ geladen, könne dieses daher nicht mehr verlassen und reichere sich an.
Eine große Rolle bei den Resistenzen spielen die β-Lactamasen. Die Enzyme öffnen den β-Lactam-Ring bei Penicillinen und Cephalosporinen und inaktivieren so diese Antibiotika. »Mehr als 1000 verschiedenen Formen von β-Lactamasen sind inzwischen bekannt«, sagte Holzgrabe. Besonders kritisch seien Keime mit ESBL. Ein neues Wirkprinzip zur Hemmung des Enzyms wird hier mit den sogenannten langsam kovalent reversiblen Inhibitoren umgesetzt. Das sind β-Lactamase-Hemmstoffe, die im Gegensatz zu den alten β-Lactamase-Inhibitoren wie Clavulansäure oder Sulbactam reversibel an das Enzym binden. Der erste Vertreter dieser Wirkstoffklasse, Avibactam, ist bereits zugelassen, seine Markteinführung wird erwartet.
