Strapazierte Leber |
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27.01.2016 09:23 Uhr |
Arzneimittel werden größtenteils von der Leber abgebaut. Ist deren Funktion gestört, ist die Arzneimitteltherapiesicherheit womöglich beeinträchtigt. Eine Dosisanpassung oder ein Wechsel des Wirkstoffs kann in den meisten Fällen Abhilfe schaffen.
Um Lebererkrankungen zu beurteilen, bedient man sich der Leberwerte. Zu den wichtigsten zählen Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Serum-Albumin, Bilirubin und alkalische Phosphatase.
Fester Bestandteil der Diagnostik einer Lebererkrankung ist die Blutentnahme. Sind Leberzellen geschädigt, ist die Konzentration bestimmter Enzyme im Blut erhöht.
Foto: Deutsche Leberstiftung
»Zur Abschätzung der Funktionseinschränkung wird häufig der Child-Pugh-Score herangezogen, obwohl er dafür nicht entwickelt wurde«, berichtete Professor Dr. Hans-Peter Lipp von der Universitäts-Apotheke Tübingen. Dabei werden für insgesamt fünf Kriterien (drei Laborwerte und zwei klinische Befunde) Punkte vergeben und eine Gesamtpunktzahl erstellt. Je mehr Punkte ein Patient erhält, desto gravierender ist die Leberschädigung. Ursprünglich entwickelt wurde dieser Score, um die Prognose von Leberzirrhose-Patienten abzuschätzen. Heute wird er jedoch sogar von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA als Parameter zur Dosisanpassung bei hepatischer Dysfunktion angegeben. »Der Child-Pugh-Score ist in diesem Kontext ein wackeliges Konstrukt mit einigen Nachteilen«, konstatierte Lipp. Dass er dennoch verwendet werde, liege am »Mangel an besseren Alternativen«.
Dosis anpassen
Vorsicht geboten ist bei Wirkstoffen, die einen hohen First-Pass-Effekt besitzen, machte Lipp deutlich. Diese kommen bei eingeschränkter Leberfunktion in deutlich höherem Maße im Blutkreislauf an. Hier könne man mit einer Dosisanpassung reagieren oder zu einem anderen Vertreter derselben Wirkstoffgruppe wechseln, der einen niedrigeren First-Pass-Effekt hat. Als Beispiel nannte der Referent Simvastatin, das eine hohe präsystemische Metabolisierung aufweist. Es könne gegen ein anderes Statin wie Atorvastatin mit niedrigerem First-Pass-Effekt ausgetauscht werden.
Die meisten Interaktionen zwischen Wirkstoffen beruhen auf Beeinflussung der Stoffwechselenzyme in der Leber, vor allem der Cytochrom-P450-Enzyme. Die Vielzahl an Wechselwirkungen, die hier durch Induktion und Inhibition der Enzyme entstehen können, ist groß, sagte Lipp. »Doch das ist nur die halbe Wahrheit.« Hinzu kämen eine große Zahl an Influx- und Efflux-Pumpen, die die Aufnahme von Arzneistoffen in die Leberzelle und deren Exkretion bewirken. Gerade diese Pumpen seien sehr wirksam und sorgten dafür, dass potenziell gefährliche Fremdstoffe sofort eliminiert werden.
Interaktion über Pumpen
Eine Hemmung dieser Pumpen kann daher gefährliche Auswirkungen haben. Das erklärte Lipp am Beispiel des Wirkstoffs Dronedaron. Das Antiarrhythmikum inhibiert CYP-3A4 und ist ein potenter Inhibitor der PGP-Pumpe. Wird diese Substanz zusammen mit einem Wirkstoff gegeben, der mithilfe der PGP-Pumpe eliminiert hat, kann es zu fatalen Überdosierungen kommen. Lipp berichtet von einem Fall, in dem Dronedaron zusammen mit dem Zytostatikum Docetaxel angewandt wurde, das in der Folge nicht ausreichend eliminiert werden konnte. Eine Dosisanpassung wurde nicht vorgenommen. Die resultierende Überdosierung war in diesem Fall tödlich.
Während das Cytochrom-P450- System gut erforscht ist, sind die Erkenntnisse zu der Vielzahl an transmembranären Transportproteinen noch ausbaufähig. »Das zunehmende Verständnis, wie diese Influx- und Effluxpumpen reguliert werden, welche Substratspezifität sie zeigen und wie sie gehemmt oder induziert werden, wird in den nächsten Jahren dazu beitragen, das Ausmaß an Wechselwirkungen besser zu verstehen«, sagte der Pharmazeut.
