Neue Optionen beim Rezidiv

»Patientinnen mit einem Früh­rezidiv sind in einer besonders desolaten Lage«, sagte Privatdozent Dr. Martin Heubner von der Universitäts-Frauenklinik Essen beim Fachpresse-Workshop Onkologie in München. Ihr Gesamtüberleben liege nur bei einem bis 1,5 Jahren. Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie sollten Frauen mit platinresistentem Ovarialkarzinom­rezidiv eine Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD), Topotecan, Gemcitabin oder Paclitaxel bekommen. »Eine Kombinationstherapie bietet keinen Vorteil«, so der Facharzt für gynäkologische Onkologie.

Bevacizumab verlängert Überleben

In den letzten Jahren wurden verschiedene zielgerichtete Therapien in dieser Situation erprobt. Heubner stellte Studien mit dem Angiogenese-Hemmer Bevacizumab und dem Folat-Konjugat Vintafolid vor. In der Phase-III-Studie AURELIA bekamen etwa 360 Frauen mit rezidiviertem platinresistentem Ovarialkrebs eine Chemotherapie allein oder in Kombination mit Bevacizumab. Der monoklonale Antikörper richtet sich gegen den Wachstumsfaktor VEGF und inhibiert die Blutgefäßneubildung, die für das Tumorwachstum essenziell ist. Die Kombination verlängerte das progressionsfreie Überleben im Durchschnitt auf 6,7 Monate gegenüber 3,4 Monaten unter alleiniger Chemotherapie. »Auch wenn das Gesamtüberleben statistisch nicht signifikant länger ist, ist Bevacizumab ein Erfolg versprechender Ansatz in der Therapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms«, resümierte Heubner.

Folatrezeptoren gezielt binden

Ein anderes Konzept verfolgt man mit Vintafolid (MK-8109/EC145). Das Konjugatmolekül besteht aus Folsäure, die über einen Linker mit einem Vinca-Alkaloid (Desacetylvinblastin-hydrazid) gekoppelt ist. Der Folsäure-Anteil bindet an Folatrezeptoren (FR) und schleust das Spindelgift in die Zelle ein. Im Endosom wird der Komplex gespalten und das toxische Molekül freigesetzt.

Viele Tumoren, darunter die meisten Ovarialkarzinome, exprimieren FR und werden daher von dem Konjugat erkannt. Nur etwa 20 Prozent aller Ovarialkarzinome exprimieren keine Folatrezeptoren, informierte Heubner. Dagegen sind bei etwa 40 Prozent sogar alle Tumorläsionen Rezeptor-positiv.

Die Expression des Folatrezeptors muss vor Therapiebeginn durch eine SPECT-Untersuchung bei den Patientinnen bestimmt werden. Zur Bildgebung wird das Konjugat Etarfolatid (EC20) eingesetzt. Das nicht invasive Kontrastmittel besteht aus Folsäure und einem radioaktiv markierten Peptidchelator (Technetium, ^99mTc).

In der Phase-II-Studie PRECEDENT konnte Vintafolid plus Chemotherapie mit PLD das progressionsfreie Überleben (PFS) stärker verlängern als die alleinige Chemotherapie (median 5,0 versus 2,7 Monate). In der Gruppe der Frauen, bei denen alle Tumorläsionen den FR exprimierten, lag das PFS bei 5,5 versus 1,5 Monate. Häufige Nebenwirkungen waren Anämie und Neutropenie, Fatigue, Stomatitis, periphere Neuropa­thien und Hand-Fuß-Syndrom.

Vintafolid wird nun in einer Phase-III-Studie bei Frauen mit platinresistentem Ovarialkarzinom-Rezidiv geprüft, so Heubner. Insgesamt sollen etwa 640 Patientinnen teilnehmen, die randomisiert PLD plus Vintafolid oder PLD plus Placebo erhalten. Eine zusätzliche zielgerichtete Therapie ist erlaubt. Zudem wird das Folatkonjugat in einer Phase-IIb-Studie bei Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom geprüft. Die Europäische Kommission hat sowohl Vintafolid als auch Etarfolatid als Orphan Drugs eingestuft. /