Sacubitril/Valsartan|Entresto^®|53|2016

Entresto wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion angewendet.

Das Doppelmolekül (supramolekularer Salzkomplex mit zwei Komponenten im molekularen Wirkstoffverhältnis 1:1) wirkt als Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor, kurz ARNI. Der Wirkmechanismus beruht auf der gleichzeitigen Hemmung von Neprilysin (neutrale Endopeptidase) durch den aktiven Metaboliten (LBQ657) von Sacubitril und einer Blockade des Angiotensin-II-Typ1-(AT1)-Rezeptors durch Valsartan.

Infolge der Neprilysin-Blockade reichern sich Peptide an, die durch dieses Enzym abgebaut werden, zum Beispiel natriuretische Peptide. Diese erhöhen unter anderem die Konzentration von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP), was vielfältige positive Effekte bei Herzinsuffizienz-Patienten hat. So werden Vasodilatation, Natriurese und Diurese gefördert, der renale Blutfluss erhöht, die Freisetzung von Renin und Aldosteron gehemmt und die Sympathikus-Aktivität gebremst. Zudem können sich antihypertrophe und antifibrotische Effekte zeigen.

Parallel dazu hemmt Valsartan die negativen Effekte von Angiotensin-II und hemmt die davon abhängige Aldosteronfreisetzung. Dies verhindert eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die unter anderem eine Vasokonstriktion sowie Natrium- und Flüssigkeitsretention auslösen würde. Die beiden Komponenten wirken also in die gleiche Richtung.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt in der Regel eine Tablette mit 49 mg Sacubitril/51 mg Valsartan zweimal täglich. Wenn der Patient dies verträgt, wird die Dosis nach zwei bis vier Wochen verdoppelt, bis die Zieldosis von einer Tablette mit 97 mg Sacubitril/103 mg Valsartan zweimal täglich erreicht ist. Bei Verträglichkeitsproblemen, zum Beispiel einem systolischen Blutdruck (SBP) unter 95 mmHg, symptomatischer Hypotonie, Hyperkaliämie oder Nierenfunktionsstörungen, kann der Arzt die Begleitmedikationen anpassen oder die Entresto-Dosis reduzieren oder ganz absetzen. Patienten mit einem SBP von 100 bis 110 mmHg sollten mit 24 mg Sacubitril/26 mg Valsartan zweimal täglich beginnen. Bei einem niedrigeren Blutdruck oder erhöhten Kaliumspiegeln (über 5,4 mmol/l im Serum) sollte Entresto nicht angewendet werden. 

Entresto kann unabhängig von den Mahlzeiten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. 

Neben den Interaktionen mit ACE-Hemmern und Aliskiren (kontraindiziert) ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Statinen (erhöhte Statinspiegel) und PDE-5-Hemmern wie Sildenafil (stärkere Blutdrucksenkung). Bei gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten wie Spironolacton und Eplerenon, Kalium-Supplementen oder Substanzen wie Heparin können die Kalium- und Kreatininwerte steigen. Daher sollte der Serum-Kaliumspiegel überwacht werden. Gleiches gilt für die Nierenfunktion, wenn ältere Patienten gleichzeitig NSAR und Sacubitril/Valsartan einnehmen. 

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Entresto waren Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Auch Angioödeme wurden beobachtet. In der zulassungsrelevanten PARADIGM-HF-Studie entwickelten 0,5 Prozent der Patienten unter Entresto ein Angioödem im Vergleich zu 0,2 Prozent in der Enalapril-Gruppe. Dann muss Entresto sofort abgesetzt und darf nicht erneut angesetzt werden. Die Patienten müssen gut überwacht werden, da Ödeme der Atemwege (Zunge, Glottis, Kehlkopf) tödlich enden können.

In der doppelblinden Phase dieser Studie brachen 450 Patienten (10,7 Prozent) der Entresto-Gruppe die Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Unter Enalapril waren es 516 (12,2 Prozent). 

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Entresto ist kontraindiziert. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen eines ACE-Hemmers gegeben werden. Patienten, die in Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer- oder Sartan-Therapie ein Angioödem erlitten haben, sowie Menschen mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem dürfen Sacubitril/Valsartan nicht bekommen. Kontraindiziert ist auch die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsstörungen. Die Liste umfasst zudem die schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase sowie das zweite und dritte Schwangerschaftsdrittel.

Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.

In der randomisierten doppelblinden PARADIGM-HF-Studie mit mehr als 8440 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) und reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion erhielten diese entweder Sacubitril/Valsartan oder Enalapril, jeweils zusätzlich zu einer weiteren Therapie gegen Herzinsuffizienz. Der primäre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate, die Patienten wurden bis zu 4,3 Jahre lang behandelt.

Für die Studie mussten die Patienten die Einnahme eines ACE-Hemmers oder Sartans absetzen. Nach einer einfachblinden Eingangsphase erhielten sie in der doppelblinden Studienphase zweimal täglich entweder 200 mg Entresto (97 mg Sacubitril/103 mg Valsartan) oder 10 mg Enalapril. Die Kombination reduzierte das Risiko für kardiovaskulären Tod oder Krankenhauseinweisungen (kombinierter Endpunkt) auf 21,8 Prozent im Vergleich zu 26,5 Prozent in der Enalapril-Gruppe. Das entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 4,7 Prozent und einer relativen Reduktion von 20 Prozent. Der Effekt trat frühzeitig ein und hielt über die gesamte Studiendauer an. Er war unabhängig von Faktoren wie Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse, Ejektionsfraktion, Diabetes oder Hypertonie oder einer früheren Therapie gegen Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern. Entresto reduzierte signifikant die Gesamtmortalität um 2,8 Prozent (17 versus 19,8 Prozent unter Enalapril).

Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link).

Sacubitril.wrl

Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Nutzenbewertung des IQWiG vom 30.03.2016

Es gibt keine Erfahrungen bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben jedoch eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Ebenso ist nicht bekannt, ob Entresto in die Muttermilch übergeht. Eine Anwendung im ersten Trimenon und in der Stillzeit wird nicht empfohlen; im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ist sie kontraindiziert.