Angreifende T-Zellen in regulierende T-Zellen umwandeln |
 |  | Theo Dingermann |
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29.10.2025 15:30 Uhr |
Um iTregs zu erhalten, werden zunächst periphere CD4⁺-Zellen mit den Botenstoffen TGF-β und IL-2 inkubiert. Allerdings verlieren die so gewonnen Zellen häufig die Fähigkeit, den Transkriptionsfaktor Foxp3 – ein Kennzeichen der Treg – zu exprimieren, wodurch die hemmenden Funktionen dieser Zellen unter inflammatorischen Bedingungen verloren gehen. Der Grund ist, dass für die stabile Expression von Foxp3 ein Enhancerelement wichtig ist, das in demythylierter Form vorliegen muss. Das Team suchte daher nach einer Möglichkeit, dies sicherzustellen.
Dies gelang, nachdem das Team die CDK8/19-Kinase als zentralen Faktor identifiziert hatte, der sowohl die T-Zell-Differenzierung als auch die inflammatorische Reprogrammierung beeinflusst. Durch den Einsatz des selektiven CDK8/19-Inhibitors AS2863619 in Kombination mit TGF-β und IL-2 gelang es, die Foxp3-Expression dauerhaft zu stabilisieren, was die Forschenden mit verschiedenen Methoden nachweisen konnten.
Die Forschenden kombinierten auch die CDK8/19-Hemmung mit drei anderen Reagenzien, um die epigenetische Reprogrammierung weiter zu verstärken. Dabei handelte es sich um Interleukin 27 (IL-27), all-trans-Retinsäure (ATRA) und Ascorbat (Vitamin C).
IL-27 fungierte als IL-10-induzierender Cofaktor und verstärkte die Expression von weiteren relevanten Transkriptionsfaktoren, die für eine terminale Treg-Differenzierung essenziell sind. ATRA verbesserte die DNA-Zugänglichkeit, während Ascorbat die DNA-Demethylierung unterstützt.
Das resultierende Protokoll führte zu erstaunlich stabilen, funktional induzierten Treg-Zellen (S/F-iTregs) mit einer Foxp3-Expression von > 90 Prozent, starker Suppressionsaktivität gegenüber Effektor-T-Zellen und erhöhter Resistenz gegen proinflammatorische Zytokine wie IL-6, Interleukin 1β (IL-1β) und IL-23.
In funktionellen In-vitro-Tests unterdrückten diese S/F-iTregs die Proliferation aktivierter CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen dosisabhängig und hemmten die Produktion inflammatorischer Botenstoffe. In einem Mausmodell für Colitis ulcerosa verhinderten diese Zellen, wenn sie den Mäusen infundiert wurden, die klinischen Symptome und die Histopathologie der Entzündung vollständig.
