Pharmazeutische Zeitung Online
AMK

Herzinsuffizienz: Sicherheitsbedenken zu Entresto

Datenschutz bei der PZ

Der gerade erst zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz zugelassene Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubitril/Valsartan (Entresto®) kann möglicherweise das Risiko für Alzheimer und trockene altersbedingte Makuladegeneration (AMD) erhöhen. Darauf weist eine Gruppe um Professor Dr. Arthur Feldman von der Temple University in Philadelphia, Pennsylvania, im Fachjournal «JAMA» hin. Die Befürchtung basiert bislang lediglich auf theoretischen Überlegungen. Diese sind aber offenbar so plausibel, dass sie die US-amerikanische Arzneimittelaufsicht FDA dazu bewegten, Entresto-Hersteller Novartis zu einer Langzeitbeobachtung der Risiken im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Studie zu verpflichten.

 

Entresto ist das erste zugelassene Medikament, das unter anderem die Endopeptidase Neprilysin als Zielstruktur hat. Neprilysin ist das wichtigste Enzym für den Abbau natriuretischer Peptide und über die Akkumulation dieser Vasodilatation-, Natriurese- und Diurese-fördernden Substanzen erklärt sich ein Teil der positiven Wirkung von Entresto bei Herzinsuffizienz. Daneben ist Neprilysin aber auch am Abbau diverser anderer Substanzen beteiligt, darunter β-Amyloid.

 

In Tiermodellen spielt Neprilysin den Autoren zufolge eine zentrale Rolle beim β-Amyloid-Abbau im Gehirn. Wird es gehemmt, steigt die Gefahr der Bildung von β-Amyloid-Plaques, die mit der Entwicklung der Alzheimer-Demenz in Zusammenhang gebracht werden. In Versuchstieren verlangsamte die Überexpression von Neprilysin das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung; ein künstliches Abschalten des Neprilysin-Gens führte dagegen zu einem Anstieg der zentralen β-Amyloid-Konzentration und einer Beschleunigung des kognitiven Abbaus. Bei Menschen ist der Neprilysin-Spiegel im Gehirn von Alzheimer-Patienten in Regionen, die von der Krankheit betroffen sind, niedrig, in weniger betroffenen Regionen dagegen normal.

 

Auch an der Entstehung der trockenen AMD kann β-Amyloid beteiligt sein, denn die charakteristischen Drusen enthalten zum Teil das Peptid. Neprilysin-defiziente Mäuse entwickeln Ablagerungen in der Retina, die mit denen vergleichbar sind, die bei Menschen mit trockener AMD gefunden werden. Die β-Amyloid-Konzentration im Auge lässt sich bei Mäusen durch die Injektion einer rekombinanten Form der katalytischen Domäne des Neprilysins senken.

 

All das sind gute Gründe, Entresto hinsichtlich dieser Risiken genau unter die Lupe zu nehmen. In der Zulassungsstudie PARADIGM-HF wurden zwar keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Gedächtnis oder der Kognition gesehen. Auch war bei jungen Affen und gesunden Freiwilligen die β-Amyloid-Homöostase des Gehirns unter Entresto nicht verändert. Allerdings war die Beobachtungszeit in der PARADIGM-HF-Studie zu kurz, um solche Veränderungen erfassen zu können, glauben die Autoren. Zudem sei bei jungen Affen und gesunden Freiwillige die Blut-Hirn-Schranke in der Regel intakt, wogegen sie bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die häufig älter sind und an weiteren Erkrankungen wie Bluthochdruck und Diabetes leiden, eine gewisse Durchlässigkeit haben kann.

 

Mit den Ergebnissen der von Novartis initiierten Langzeitbeobachtung ist im Jahr 2022 zu rechnen. Feldman und Kollegen dauert das zu lang. Sie fordern zusätzliche Untersuchungen dieser Risiken, die früher abgeschlossen werden können, und schlagen dazu ein Postmarketing-Surveillance-System vor. (am)

 

DOI: 10.1001/jama.2015.17632

 

10.12.2015 l PZ

Foto: Fotolia/Kneschke