Zwei PPAR-Agonisten punkten

Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) ist eine seltene, autoimmun vermittelte, chronisch entzündliche Lebererkrankung, von der vor allem Frauen betroffen sind. Es kommt zu entzündlichen Veränderungen der intrahepatischen Gallenwege und in der Folge zur Cholestase. Typische Frühsymptome sind Juckreiz und Müdigkeit. Das Fortschreiten der PBC ist mit einem erhöhten Risiko für leberbedingte Sterblichkeit verbunden.

Mittel der ersten Wahl in der Behandlung der PBC ist Ursodesoxycholsäure (UDCA). Viele Betroffene sprechen auf dieses Pharmakon allerdings nicht oder nicht ausreichend an. Vor einigen Jahren kam mit Obeticholsäure eine Behandlungsoption mit einem neuen Wirkprinzip auf den Markt. Die Substanz ist indiziert zur Kombinationstherapie mit UDCA bei Patienten, die unzureichend auf die Standardtherapie ansprechen, oder als Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen. Obeticholsäure bindet an den Farnesoid-X-Rezeptor, ein wichtiger Regulator für Gallensäure-, Entzündungs-, Fibrose- und Stoffwechselwege. Aber auch auf Obeticholsäure sprechen nicht alle Betroffenen an. Zudem ist vermehrter Juckreiz ein Problem und seit 2022 ist der Wirkstoff bei dekompensierter Leberzirrhose oder bei vorheriger hepatischer Dekompensation kontraindiziert.

Es gibt somit Bedarf für weitere pharmakotherapeutische Optionen. Mit Elafibranor und Seladelpar prüft die EMA für zwei Arzneistoffe gerade die Zulassung bei PBC. Ihr Wirkmechanismus ist recht ähnlich. Elafibranor ist ein Agonist an den Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) alpha und delta. Deren Aktivierung ist bedeutsam im Fettstoffwechsel und vermittelt unter anderem antientzündliche Effekte. Seladelpar ist ein selektiver PPAR delta-Agonist.

Elafibranor wurde unter anderem in der Phase-III-Studie ELATIVE untersucht, deren Ergebnisse im »New England Journal of Medicine« publiziert sind. Insgesamt wurden 161 Patienten randomisiert. Sie erhielten entweder 80 mg Elafibranor täglich oral oder Placebo. Eine bestehende Therapie mit UDCA wurde bei allen Patienten fortgesetzt, die zuvor unzureichend auf die Monotherapie angesprochen hatten. Ein biochemisches Ansprechen nach 52 Wochen war als primärer Endpunkt definiert. Dieser wurde im Elafibranor-Arm bei 51 Prozent der Patienten, im Placebo-Arm nur bei 4 Prozent der Patienten erreicht.

Ebenfalls im »New England Journal of Medicine« wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studie RESPONSE mit Seladelpar veröffentlicht. Auch diese Studie lief über ein Jahr und hatte das biochemische Ansprechen als primären Endpunkt. Ebenfalls konnte in RESPONSE eine Therapie mit UDCA, wenn sie vertragen worden war, fortgeführt werden. Zusätzlich erhielten die Patienten entweder einmal täglich 10 mg Seladelpar oral oder Placebo. Das Ergebnis: Ein biochemisches Ansprechen wurde in der Seladelpar-Gruppe bei 62 Prozent der Patienten erreicht, in der Placebogruppe bei 20 Prozent der Patienten. Im sekundären Endpunkt reduzierte Seladelpar auch signifikant den Juckreiz bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung mäßigen bis schweren Juckreiz aufwiesen. Elafibranor hatte in diesem Punkt dagegen keinen signifikanten Unterschied zu Placebo.