Zum Abschuss freigegeben

Die ersten beiden PROTAC, für die ein klinischer Wirksamkeitsnachweis erbracht werden konnte, waren Bavdegalutamid (ARV-110) und Vepdegestrant (ARV-471). Bavdegalutamid ist ein Androgenrezeptor-Degrader, der bei metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakarzinom eingesetzt wird. In einer Phase-I/II-Studie reagierten Patienten mit bestimmten Mutationen besonders gut auf die Therapie.

Der Estrogenrezeptor-(ER-)Degrader Vepdegestrant soll bei ER-positivem/HER2-negativen Brustkrebs zum Einsatz kommen. Derzeit läuft die Phase-III-Studie VERITAC-2, in der Vepdegestrant bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung mit Fulvestrant verglichen wird. Die PROTAC wird von der US-Zulassungsbehörde FDA in einem beschleunigten Verfahren geprüft.

Es gibt in der Pipeline weitere PROTAC, die bereits die klinische Entwicklungsphase erreicht haben. So startete 2021 beispielsweise eine offene Phase-I-Studie mit DT2216. Die Substanz soll bei Krebspatienten gezielt antiapoptotische Proteine der BCL-2-Familie abbauen. In die Studie wurden Personen mit fortgeschrittenen oder metastasierten Malignomen eingeschlossen, die nicht auf etablierte Interventionen ansprachen. Ergebnisse der Ende 2023 beendeten Studie wurden noch nicht veröffentlicht.

Ein weiteres mögliches Ziel für PROTAC ist der Transkriptionsfaktor STAT3, der mit zahlreichen Krebsarten sowie Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wird. Die PROTAC KT-333 baut gezielt STAT3 ab. Kymera Therapeutics teilte Ende 2023 Daten aus einer laufenden Phase-I-Studie mit KT-333 mit. Demnach seien durch die ersten Prüfungen im Menschen die Erkenntnisse aus präklinischen Modellen bestätigt worden. Die Anwendung habe bei den Patienten zu einem relevanten Abbau von STAT3 in Blut und Tumor geführt. KT-333 könnte zukünftig bei hämatologischen Malignomen als Einzelwirkstoff und bei soliden Tumoren als Kombinationspartner von PD-1-Inhibitoren die therapeutischen Optionen erweitern.