Zum Abschuss freigegeben

Herkömmliche Arzneistoffe binden an eine aktive Stelle eines Moleküls und beeinflussen dadurch dessen Funktion. Bei vielen Proteinen fehlen jedoch geeignete Bindestellen. Um diese Ziele anzugreifen, sind alternative Ansätze erforderlich. Eine Idee ist es, dazu das natürliche Abfallentsorgungssystem der Zelle zu nutzen.

Am Ende eines dreistufigen Prozesses bindet dabei ein E3-Enzym (Ubiquitinligase) ein Ubiquitin-Molekül an das Zielprotein. Auf diese Weise gekennzeichnete Eiweißmoleküle sind für den Abbau durch das Proteasom freigegeben. Eine neue Klasse von Arzneistoffen, die auf die Proteolyse abzielenden Chimären (Proteolysis-Targeting Chimeras, kurz PROTAC), nutzt den zellulären Abbau über das Ubiquitin-Proteasom-System, um unerwünschte Proteine zu entfernen.

PROTAC bringen ein Zielprotein in unmittelbare Nähe eines E3-Enzyms. Dazu haben sie zwei aktive Domänen, wovon eine an das Zielprotein bindet und die andere an eine E3-Ligase. Das Enzym markiert das Protein mit Ubiquitin, woraufhin das Proteasom dieses zerlegt. Dabei fungieren PROTAC als eine Art Katalysator. Wenn das Zielprotein abgebaut ist, löst sich die PROTAC aus der Bindung und kann das nächste Protein greifen. Diese sogenannte Catch-and-release-Aktion kann beliebige Male wiederholt werden. Dadurch sind nur kleine Mengen des Arzneistoffs erforderlich, was das Risiko für Nebenwirkungen reduziert.

PROTAC sind heute überall da interessant, wo traditionelle niedermolekulare Wirkstoffe nicht angreifen können. Sie bergen vermutlich ein geringeres Risiko für mutationsbedingte Arzneimittelresistenzen als Enzyminhibitoren. Potenzielle Einsatzgebiete für PROTAC gibt es unter anderem in der Krebstherapie und bei entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen.

Ein Ansatz für die Entwicklung ist das fragmentbasierte Arzneistoffdesign (FBDD). Dabei werden Wirkstoffkandidaten ausgehend von kleinen Fragmenten entworfen. Mit empfindlichen biophysikalischen Methoden wird geprüft, ob ein Molekülfragment an das Zielprotein bindet. Es reichen schon schwache Protein-Fragment-Wechselwirkungen aus, da für die fertige PROTAC verschiedene bindende Fragmente zusammengefügt werden und sich die Bindung dadurch verstärkt. Zu starke Bindungen der PROTAC an das Zielprotein sind möglicherweise sogar ungünstig, da sie es der PROTAC erschweren, sich aus dem ternären Komplex wieder zu befreien, um weitere Proteine für den Abbau zu markieren. Die Domäne, die die E3-Ligase bindet, wird schließlich über einen Linker angefügt.

Die ersten beiden PROTAC, für die ein klinischer Wirksamkeitsnachweis erbracht werden konnte, waren Bavdegalutamid (ARV-110) und Vepdegestrant (ARV-471). Bavdegalutamid ist ein Androgenrezeptor-Degrader, der bei metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakarzinom eingesetzt wird. In einer Phase-I/II-Studie reagierten Patienten mit bestimmten Mutationen besonders gut auf die Therapie.

Der Estrogenrezeptor-(ER-)Degrader Vepdegestrant soll bei ER-positivem/HER2-negativen Brustkrebs zum Einsatz kommen. Derzeit läuft die Phase-III-Studie VERITAC-2, in der Vepdegestrant bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung mit Fulvestrant verglichen wird. Die PROTAC wird von der US-Zulassungsbehörde FDA in einem beschleunigten Verfahren geprüft.

Es gibt in der Pipeline weitere PROTAC, die bereits die klinische Entwicklungsphase erreicht haben. So startete 2021 beispielsweise eine offene Phase-I-Studie mit DT2216. Die Substanz soll bei Krebspatienten gezielt antiapoptotische Proteine der BCL-2-Familie abbauen. In die Studie wurden Personen mit fortgeschrittenen oder metastasierten Malignomen eingeschlossen, die nicht auf etablierte Interventionen ansprachen. Ergebnisse der Ende 2023 beendeten Studie wurden noch nicht veröffentlicht.

Ein weiteres mögliches Ziel für PROTAC ist der Transkriptionsfaktor STAT3, der mit zahlreichen Krebsarten sowie Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wird. Die PROTAC KT-333 baut gezielt STAT3 ab. Kymera Therapeutics teilte Ende 2023 Daten aus einer laufenden Phase-I-Studie mit KT-333 mit. Demnach seien durch die ersten Prüfungen im Menschen die Erkenntnisse aus präklinischen Modellen bestätigt worden. Die Anwendung habe bei den Patienten zu einem relevanten Abbau von STAT3 in Blut und Tumor geführt. KT-333 könnte zukünftig bei hämatologischen Malignomen als Einzelwirkstoff und bei soliden Tumoren als Kombinationspartner von PD-1-Inhibitoren die therapeutischen Optionen erweitern.