Wissenswertes zu den »Caftoren«

Mukoviszidose, auch zystische Fibrose (Cystic Fibrosis, CF) genannt, ist die am häufigsten vererbte Stoffwechselerkrankung in Europa. Charakteristisch ist die Produktion und Sekretion von zähflüssigem Schleim, der zahlreiche Organe schädigt. Ursächlich ist eine Mutation im Gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Inzwischen sind mehr als 2000 verschiedene Mutationen bekannt, wobei bei der Mehrheit der Patienten eine F508del-Mutation vorliegt.

Seit nunmehr rund zwölf Jahren gibt es mit den CFTR-Modulatoren kausale Therapieansätze. »Die sogenannten Caftoren lassen sich in zwei Gruppen einteilen«, sagte Professor Dr. Martin Hug vom Universitätsklinikum Freiburg vergangenes Wochenende bei der Zentralen Fortbildung der LAK Hessen in Gießen.

Korrektoren wie Elexacaftor, Tezacaftor und Lumacaftor fungierten »wie eine Art Seilzug« und erhöhten die Menge an CFTR-Protein in der Zellmembran. Potentiatoren wie Ivacaftor wirkten »als Schmiere« und steigern die Aktivität von membranständigem CFTR.

Beide Gruppen werden in der Regel miteinander kombiniert: »Es braucht immer ein bisschen Schmiere.« Goldstandard für Patienten mit einer F508del-Mutation sei heutzutage die Dreierkombination Kaftrio® mit den Korrektoren Tezacaftor und Elexacaftor sowie dem Potentiator Ivacaftor.

Apotheker sollten um das hohe Wechselwirkungspotenzial dieser Wirkstoffe wissen. So hätten Mukoviszidose-Patienten trotz des Erfolgs einer Caftoren-Therapie immer wieder mal Infektionen der Atemwege, die mit Antibiotika – im Kindesalter vor allem mit Makroliden  – behandelt werden würden. »Erythromycin und Clarithromycin als sehr potente CYP3A4-Hemmstoffe lassen die Serumspiegel von Ivacaftor um den Faktor 4 bis 5 ansteigen«, informierte der Apotheker.

Die ebenfalls starken CYP3A4-Hemmer Itraconazol und Voriconazol, die Mukoviszidose-Patienten oft bei Pilzinfektionen im Rahmen einer allergischen bronchopulmonalen Aspergillose bekommen, führten zu dramatischen Anstiegen der Serumspiegel der CFTR-Modulatoren. Dies habe sich auch in den Fachinformationen niedergeschlagen. Dort findet sich der Warnhinweis, dass bei gleichzeitiger Gabe mit Azol-Antimykotika die Ivacaftor-Dosis drastisch reduziert werden müsse.

Zugleich müssten auch Interaktionen mit starken CYP3A4-Induktoren beachtet werden. Als Beispiele nannte Hug Johanniskraut und Rifabutin, welche die Wirksamkeit von Ivacaftor sowie den anderen CFTR-Modulatoren herabsetzen können. Dramatisch sei die Situation bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin. »Da haben Sie vielleicht noch 10 Prozent des eigentlichen Wirkspiegels.“«

»Interessanterweise ist Lumacaftor, das in dem Präparat Orkambi® mit Ivacaftor kombiniert ist, selbst auch ein potenter Induktor von CYP3A4«, informierte Hug. In der Folge werden sowohl Lumacaftor als auch Ivacaftor schneller abgebaut. Zudem sei zu bedenken, dass Lumacaftor den Abbau von Steroiden beschleunigen und auch die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva einschränken könne. »Belastbare Daten für Letzteres gibt es zwar nicht, aber das Risiko ist molekular gegeben«, sagte der Apotheker.

Letztlich hätten all diese Bedenken zur Entwicklung von Tezacaftor geführt, das selbst kein Induktor oder Inhibitor des CYP-System sei und »als relativ sicheres Arzneimittel einzustufen ist«. Da es aber schlechter wirksam als Lumacaftor sei, werde es mit Elexacaftor kombiniert, das ebenfalls keinen Einfluss auf die Wirkspiegel anderer Arzneistoffe habe.