 |  | Theo Dingermann |
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09.04.2026 09:00 Uhr |
Die Gene sind nur ein Grund, wenn Übelkeit unter GLP-1-Agonisten auftritt. Hilfreich sind kleine Mahlzeiten über den Tag verteilt. / © Getty Images/Olga Pankova
Eine im Wissenschaftsmagazin »Nature« publizierte Untersuchung eines Teams um Dr. Qiaojuan Jane Su vom 23andMe Research Institute, Palo Alto, USA, analysierte Selbstberichte von 27.885 Kunden der Firma, die genetische Analysen anbietet, die mindestens ein Inkretinmimetikum angewendet hatten. Der mediane Ausgangs-BMI in dieser Kohorte betrug 35,1 kg/m², die mediane Behandlungsdauer 8,3 Monate.
Den Forschenden gelang es, eine Mutation zu identifizieren, die sich auf die Pharmakodynamik der GLP-1-Agonisten auswirkt. Dies war möglich, da die 23andme-Kunden an Befragungen des Unternehmens zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Inkretinmimetika teilgenommen hatten.
Bei der identifizierten Mutation handelt es sich um eine Missense-Variante im GLP-1-Rezeptorgen (GLP1R), die durch einem Aminosäurewechsel von Prolin nach Leucin an Position 7 (Pro7Leu) im Signalpeptid charakterisiert ist. Träger des sogenannten T-Effektallels (rs10305420) verloren pro Allel zusätzlich 0,76 kg Körpergewicht. Der Effekt war additiv, zeigte keine Dominanzeffekte, das heißt keinerlei Effekte, die über ein additives Maß hinausgehen, und ließ sich in einer unabhängigen Replikationskohorte mit 4855 Personen bestätigen.
Mechanistisch diskutieren die Autoren eine verbesserte Proteinstabilität durch die hydrophobere Leucin-Seitenkette, was zu einer erhöhten Rezeptordichte an der Zelloberfläche führen könnte, die wiederum die Basis für die entsprechend verstärkte Pharmakodynamik zu bilden scheint.
Bezüglich des Nebenwirkungsprofils von GLP-1-Agonisten identifizierten die Forschenden zwei Kandidaten-Loci. Im GLP1R-Locus fanden sich Assoziationen sowohl für Übelkeit (rs9357296) als auch für Erbrechen (rs11760106).
Besonders aufschlussreich ist der zweite Nebenwirkungslocus, der ausschließlich in der Tirzepatid-Subgruppe auftrat. Eine Missense-Variante (rs1800437) im Gen für den GIP-Rezeptor (GIPR), an den das GIP-Hormon (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) bindet, führt zu einen Aminosäurewechsel von Glutaminsäure an Position 354 zu Glutamin (Glu354Gln). Träger dieser Mutation besitzen bei einer Tirzepatid-Therapie ein erhöhtes Risiko für Erbrechen.
Das C-Allel, eine bekannte partielle Loss-of-function-Mutation des GIP-Rezeptors, geht mit einem 1,83-fach erhöhten Odds Ratio für Erbrechen einher. Personen, die homozygot für die Risikoallele sowohl im GLP1R- als auch im GIPR-Lokus sind, weisen eine 14,8-fach erhöhtes Odds Ratio für Tirzepatid-induziertes Erbrechen auf.
Die biologische Plausibilität ist überzeugend. Denn präklinische Daten zeigen, dass eine zentrale GIP-Rezeptor-Aktivierung die emetogenen Effekte der GLP-1-Komponente abschwächt. Demnach würde eine reduzierte GIP-Rezeptorfunktion diesen Puffermechanismus aufheben.
