Abnehmspritzen

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Wirkung und Nebenwirkungen hängen auch von den Genen ab

Eine im Wissenschaftsmagazin »Nature« publizierte Untersuchung eines Teams um Dr. Qiaojuan Jane Su vom 23andMe Research Institute, Palo Alto, USA, analysierte Selbstberichte von 27.885 Kunden der Firma, die genetische Analysen anbietet, die mindestens ein Inkretinmimetikum angewendet hatten. Der mediane Ausgangs-BMI in dieser Kohorte betrug 35,1 kg/m², die mediane Behandlungsdauer 8,3 Monate.

Den Forschenden gelang es, eine Mutation zu identifizieren, die sich auf die Pharmakodynamik der GLP-1-Agonisten auswirkt. Dies war möglich, da die 23andme-Kunden an Befragungen des Unternehmens zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Inkretinmimetika teilgenommen hatten.

Bei der identifizierten Mutation handelt es sich um eine Missense-Variante im GLP-1-Rezeptorgen (GLP1R), die durch einem Aminosäurewechsel von Prolin nach Leucin an Position 7 (Pro7Leu) im Signalpeptid charakterisiert ist. Träger des sogenannten T-Effektallels (rs10305420) verloren pro Allel zusätzlich 0,76 kg Körpergewicht. Der Effekt war additiv, zeigte keine Dominanzeffekte, das heißt keinerlei Effekte, die über ein additives Maß hinausgehen, und ließ sich in einer unabhängigen Replikationskohorte mit 4855 Personen bestätigen.

Mechanistisch diskutieren die Autoren eine verbesserte Proteinstabilität durch die hydrophobere Leucin-Seitenkette, was zu einer erhöhten Rezeptordichte an der Zelloberfläche führen könnte, die wiederum die Basis für die entsprechend verstärkte Pharmakodynamik zu bilden scheint.

Bezüglich des Nebenwirkungsprofils von GLP-1-Agonisten identifizierten die Forschenden zwei Kandidaten-Loci. Im GLP1R-Locus fanden sich Assoziationen sowohl für Übelkeit (rs9357296) als auch für Erbrechen (rs11760106).

Besonders aufschlussreich ist der zweite Nebenwirkungslocus, der ausschließlich in der Tirzepatid-Subgruppe auftrat. Eine Missense-Variante (rs1800437) im Gen für den GIP-Rezeptor (GIPR), an den das GIP-Hormon (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) bindet, führt zu einen Aminosäurewechsel von Glutaminsäure an Position 354 zu Glutamin (Glu354Gln). Träger dieser Mutation besitzen bei einer Tirzepatid-Therapie ein erhöhtes Risiko für Erbrechen.

Das C-Allel, eine bekannte partielle Loss-of-function-Mutation des GIP-Rezeptors, geht mit einem 1,83-fach erhöhten Odds Ratio für Erbrechen einher. Personen, die homozygot für die Risikoallele sowohl im GLP1R- als auch im GIPR-Lokus sind, weisen eine 14,8-fach erhöhtes Odds Ratio für Tirzepatid-induziertes Erbrechen auf.

Die biologische Plausibilität ist überzeugend. Denn präklinische Daten zeigen, dass eine zentrale GIP-Rezeptor-Aktivierung die emetogenen Effekte der GLP-1-Komponente abschwächt. Demnach würde eine reduzierte GIP-Rezeptorfunktion diesen Puffermechanismus aufheben.

Die Forschenden integrierten genetische und nicht genetische Prädiktoren, darunter Geschlecht, Alter, Diabetes-Status, Ausgangs-BMI, Medikamentenart und Dosierung, in ein kombiniertes Prognosemodell, das 25 Prozent der Varianz im BMI-Verlust erklärt. Mit Hilfe eines separaten Datensatzes elektronischer Patientenakten konnten die Forschenden überzeugend nachweisen, dass dieses Modell in der Lage ist, Patienten nach Gewichtsverlust zu stratifizieren.

Methodisch basieren die Analysen auf selbst berichteten Beobachtungen der Teilnehmer an dieser Studie. Dies sollte kritisch eingeordnet werden. Zwar zeigen die Forschenden, dass Medikamenten-Identität und Behandlungsdauer gut mit den Daten der elektronischen Patientenakten übereinstimmen. Dennoch blieb nicht verborgen, dass die Selbstauskünfte systematisch höhere Gewichtsverluste auswiesen als in den Patientenakten dokumentiert waren, ein bekanntes Phänomen eines sozial erwünschten Antwortverhaltens.

Dennoch markiert die Studie einen wichtigen Schritt hin zu einer Präzisionsmedizin der Adipositastherapie. Pharmakogenetische Tests auf identifizierte Polymorphismen in den GLP1R- und GIPR-Genen könnten künftig dabei helfen, Therapieentscheidungen zu individualisieren: Wer wird von Tirzepatid gegenüber Semaglutid profitieren? Wer trägt ein erhöhtes Risiko für therapiebegrenzende Nebenwirkungen?