Wie das Nervensystem geschützt werden kann

Immuncheckpoint-Inhibitoren haben in den letzten Jahren eine zentrale Rolle in der Behandlung von Krebs erlangt. Aufgrund ihres Wirkmechanismus werden unter ihnen spezielle unerwünschte Ereignisse (AE) beobachtet; unter anderem schwere immunbedingte unerwünschte Ereignisse im Zentralnervensystem (ZNS-irAE). Das Problem dieser Komplikation liegt darin, dass die hervorgerufene Neuroinflammation unvorhersehbar auftritt. Zudem sind die Erscheinungsformen heterogen und können mit einer Enzephalopathie, Entzündung der Hirnanhangdrüse, Meningitis oder Enzephalitis in Verbindung mit Fieber, Kopfschmerzen, Zittern, verändertem Geisteszustand, kognitiver Beeinträchtigung und Krampfanfällen einhergehen.

Forschende um Dr. Janaki Manoja Vinnakota von der Klinik für Medizin I am Medizinischen Zentrum der Universität Freiburg haben nun an Studien mit Mäusen und Proben von Patienten aufgezeigt, warum Checkpoint-Inhibitoren wie Antikörper gegen PD-1/PD-L1 oder CTLA4 als Bestandteil einer Krebsimmuntherapie derart schwere Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem verursachen können. Die Ergebnisse ihrer Arbeit publizierten sie im Wissenschaftsjournal »Science Translational Medicine«.

Die Forschenden verabreichten Mäusen Anti-PD-1-Antikörper, um zu überprüfen, ob auch bei den Tieren durch die Behandlung kognitive Defizite auftreten. Das war der Fall. Interessanterweise wurden die kognitiven Defizite nicht durch die klassischen Komponenten des Immunsystems, darunter T- oder B-Zellen oder natürliche Killerzellen, verursacht. Vielmehr zeigte sich, dass eine abnormale Aktivierung von Mikroglia die Probleme verursacht.

Als Konsequenz der Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor zeigten sich nämlich bei den Mäusen große transkriptionelle Veränderungen in der Mikroglia, wie Einzelzell-RNA-Sequenzierungen ergaben. Es gelang den Forschenden dann mithilfe eines Proteomik-Ansatzes zu zeigen, dass mit der Aktivierung der Mikroglia eine Aktivierung der zytosolischen Milztyrosinkinase Syk (spleen tyrosine kinase) verbunden war. Für diese Tyrosinkinase existieren Inhibitoren, die die Forschenden verwendeten, um einen potenziell kausalen Zusammenhang mit der Mikroglia-Aktivierung zu beweisen.

Tatsächlich reduzierte die Syk-Hemmung durch den experimentellen Syk-Inhibitor Entospletinib und den ersten zugelassenen Syk-Inhibitor Fostamatinib die Mikroglia-Aktivierung und verbesserte die neurokognitive Funktion, ohne die antitumorale Wirkung zu beeinträchtigen. Schließlich zeigten die Autoren auch, dass das ZNS-Gewebe von verstorbenen Patienten, die mit einem Anti-PD-1-Antikörper behandelt worden waren, ebenfalls Anzeichen für eine Mikroglia-Aktivierung aufwies.

Zusammenfassend deuten die Daten sowohl auf eine Ursache für immunbedingten Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem durch den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren als auch auf einen möglichen therapeutischen Ansatz hin.