Wie das Darmmikrobiom die Gefäßalterung beeinflusst

Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden auch von geschädigten Endothelzellen (EC) beeinflusst – den Zellen, die die Blutgefäße auskleiden und essenzielle Funktionen übernehmen. Wie andere Zellen auch, können alternde Endothelzellen in einen Zustand übergehen, der als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird. Dabei durchlaufen die seneszenten EC (SEC) eine Vielzahl von anhaltenden Veränderungen, darunter epigenetische Modifikationen, irreversibler Zellzyklusstillstand und DNA-Instabilität. Das kann die Gefäßfunktion stören.

Forschende um Dr. Seyed Soheil Saeedi Saravi vom Zentrum für Translationale und Experimentelle Kardiologie des Universitätshospitals Zürich in Schlieren, Schweiz, zeigen nun in einer Arbeit, die im Wissenschaftsjournal »Nature Aging« publiziert wurde, dass Stoffwechselprodukte eines Darmbakteriums an diesem spezifischen Alterungsprozess der Endothelzellen beteiligt sind.

Bei 7303 Teilnehmern der TwinsUK-Kohorte ebenso wie bei C57BL/6J-Mäusen fanden die Forschenden im Alter signifikant erhöhte Plasmaspiegel der Metabolite Phenylessigsäure (PAA) und Phenylacetylglutamin (PAGln). Vor allem PAA löst endothelialen Stress und Funktionsverlust der Zellen durch mitochondrial erzeugtes Wasserstoffperoxid (H₂O₂)aus. Der PAA- und PAGln-Anstieg korrelierte mit erhöhten Aktivitäten der PAA-produzierenden Stoffwechselwege Phenylpyruvat:Ferredoxin-Oxidoreduktase (PPFOR) und α-Ketoisovalerat:Ferredoxin-Oxidoreduktase (VOR) in der Mikrobiota.

Für diese Aktivität scheint ein einziges Bakterium verantwortlich zu sein, das die Forschenden als Clostridium sp. ASF356 identifizierten. Es kann die Aminosäure Phenylalanin zu PAA umwandeln. Bestätigt wurde dieser Befund unter anderem dadurch, dass bei antibiotisch vorbehandelten jungen Mäuse, die mit ASF356 besiedelt wurden, erhöhte Konzentrationen von PAA und PAGln im Plasma nachweisbar waren. Zudem war die Elastizität der Aorta vermindert und die Expression der Biomarker für Gewebeumbau, Kollagen Typ III und Matrix-Metalloproteinase-9 erhöht.

Das Darmmikrobiom produziert auch Stoffe, die sich positiv auf die Blutgefäße auswirken – so zum Beispiel kurzkettige Fettsäuren wie Acetat, die beim Abbau von Ballaststoffen entstehen. In der Analyse der Darmbakterien stellten die Forschenden aber fest, dass die Anzahl an Bakterien, die solche Verjüngungsmittel wie Acetat freisetzen, im Alter abnimmt. Sie testeten daher, wie sich die Gabe von Acetat auswirkt: Behandelten die Forschenden Endothelzellen mit Acetat, reduzierte dies die Konzentration von PAA, von Seneszenzmarkern und von Komponenten des seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps.

Mit ihrer Arbeit etablieren die Forschenden erstmals PAA als mikrobiell erzeugtes, proseneszentes Signalmolekül und beschreiben detailliert dessen Pathomechanismen auf Endothelzellen. Zudem schlagen die Autoren Natriumacetat als zielgerichtete, mikrobiombasierte Senotherapie vor, um die Alterung von Gefäßen positiv zu beeinflussen. Sie betonen dabei die Rolle der Darmbakterien: »Der Alterungsprozess des Herzkreislaufsystems lässt sich über das Mikrobiom regulieren«, sagt Saeedi in einer Mitteilung der Universität. Das Team untersucht nun, wie sich die Mikrobiota durch Ernährung beeinflussen lässt. Phenylalanin-reiche Lebensmittel sollten möglichst gemieden und Nahrungsmittel mit Ballaststoffen bevorzugt werden.