Wie ASS die Metastasierung hemmt

Tumorpatienten versterben heute hauptsächlich an den Metastasen und nur in Ausnahmefällen an besonders aggressiven Primärtumoren, obwohl metastasierende Krebszellen eigentlich besonders anfällig für einen Angriff des Immunsystems sind. Ihnen fehlt nämlich zunächst die immunsuppressive Mikroumgebung, die etablierte Tumoren sehr gut vor dem Immunsystem schützt. Allerdings scheinen auch Metastasen nicht effizient genug von Immunzellen attackiert zu werden.

Dass Acetylsalicylsäure (ASS) die Metastasierung unterdrücken kann, ist keine so neue Beobachtung. Ein Team um Dr. Jie Yang von der University of Cambridge in Großbritannien hat nun aber neue Erkenntnisse zum Mechanismus dahinter gewonnen. Wie die Forschenden im Fachjournal »Nature« berichten, erhöht ASS die Immunität gegen Krebsmetastasen, weil es die Cyclooxygenase 1 (COX-1) hemmt.

Mithilfe verschiedener Mausmodelle konnte das Team zeigen, dass das Schlüsselmolekül dabei das von Thrombozyten abgeleitete Thromboxan A2 (TXA2) ist, das in Anwesenheit von COX-1-Inhibitoren nicht gebildet wird. TXA2 induziert in T-Zellen einen immunsuppressiven Signalweg, der vom Rho-Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor 1 (RhoGEF1) kontrolliert wird. In seiner aktiven Form bindet RhoGEF1 das Nukleotid GTP und unterdrückt dann die Proliferation und Effektorfunktionen der T-Zellen.

Transgene Mäuse, die RhoGEF1 nicht bilden, zeigten eine verstärkte Immunaktivierung an metastatischen Herden, was zu einer Reduktion von Lungen- und Lebermetastasen führte. Bei Mäusen, die RhoGEF1 bilden können, verhinderte die pharmakologische Blockierung der TXA2-Synthese beispielsweise durch ASS oder durch andere COX-1-Inibitoren ebenfalls die Metastasierung.

Zudem zeigte sich, dass TXA2 nicht nur direkt immunsuppressiv wirkt, sondern möglicherweise auch in Kombination mit COX-2-abhängigen Mechanismen die Immunevasion von Tumorzellen fördert. Schließlich legen die Ergebnisse nahe, dass TXA2 die Ausbildung erschöpfter T-Zellen in metastatischen Herden fördert und die Differenzierung zu langlebigen Gedächtniszellen hemmt.

Somit erklärt diese Studie sehr eindrucksvoll, wie es ASS als einem Prototypen der COX-1-Inhibitoren gelingt, nicht nur in ein Entzündungsgeschehen einzugreifen, sondern auch eine direkte immunmodulierende Funktion mit einer metastasenhemmenden Wirkung zu entfalten.

Die Studie wird in Fachkreisen sehr positiv bewertet. Der dargestellte Wirkmechanismus, wie ASS die Metastasierung verhindern kann, erscheine sehr plausibel, sagte Professor Dr. Edgar Dahl, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Onkologie sowie der Molekularpathologischen Diagnostik am Institut für Pathologie der Uniklinik RWTH Aachen. Die antimetastatische Wirkung von ASS komme zustande, »indem es eine Bremse im körpereigenen Immunsystem aufhebt«, verdeutlicht der Experte.

Auch Dr. Cornelia Ulrich, wissenschaftliche Leiterin und geschäftsführende Direktorin des Comprehensive Cancer Centers am Huntsman Cancer Institute der University of Utah, betont, dass diese Studie das mechanistische Verständnis der beobachteten antimetastatischen Effekte von ASS deutlich erweitere. Erstmals sei in diesem Zusammenhang Thromboxan A2 als ein starkes immunregulatorisches Molekül identifiziert worden.