Was bedeutet der Klassenwechsel nach wiederholter mRNA-Impfung?

mRNA-Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2 Spike-Protein induzieren sehr effizient hohe Konzentrationen an neutralisierenden Antikörpern. Kurz nach Applikation der ersten beiden Impfdosen dominieren IgG-Antikörper der entzündungsfördernden Unterklassen IgG1 und IgG3. Nun zeigte ein Team um Pascal Irrgang vom Institut für klinische und molekulare Virologie am Universitätsklinikum Erlangen, dass einige Monate nach der zweiten Impfung die Population an nicht entzündlichem IgG4 auf Kosten der entzündungsfördernden Unterklassen deutlich größer geworden war. Dieser Klassenwechsel verstärkte sich noch nach einer dritten mRNA-Impfung und/oder nach einer Durchbruchinfektionen. Die Spike-spezifische IgG4-Antikörper-Fraktion stieg im Durchschnitt von 0,04 Prozent kurz nach der zweiten Impfung auf 19,27 Prozent spät nach der dritten Impfung.

Im Einzelnen stieg der IgG4-Anteil von 0,04 Prozent unmittelbar nach der zweiten Impfdosis über 4,82 Prozent im Rahmen der Folgeuntersuchung nach 210 Tagen, über 13,91 Prozent unmittelbar nach der dritten Impfung bis auf 19,27 Prozent bei der Folgeuntersuchung 180 Tage noch der dritten Impfung. Diese Induktion von IgG4-Antikörpern wurde nach homologer oder heterologer SARS-CoV-2-Impfung mit adenoviralen Vektoren nicht beobachtet. Diese Ergebnisse veröffentlichten die Forschenden kürzlich im Fachjournal »Science Immunology«.

Wichtig ist, dass der Klassenwechsel mit einer verringerten Fähigkeit der Spike-spezifischen Antikörper verbunden war, die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose und Komplementaktivierung zu vermitteln. Da Fc-vermittelte Effektorfunktionen für die antivirale Immunität von erheblicher Bedeutung sind, können diese Ergebnisse Konsequenzen für die Wahl und den Zeitpunkt von Impfschemata mit mRNA-Impfstoffen haben, so die Autoren.

Zur Erinnerung: Während der B-Zellreifung nach einem initialen Antigenkontakt ändert sich die molekulare Struktur der heranreifenden Antikörper sehr signifikant. Initial werden IgM- und IgD-Moleküle produziert. Dann wechselt die Antikörperklasse hin zu den stärker bindenden IgG1- bis IgG4-Antikörpern und gegebenenfalls weiter zu IgA1, IgA2 und IgE. Bei den IgAs handelt es sich um Schleimhaut-Antikörper, die vor Infektionen schützen können, IgE ist von der Typ-1-Allergie (akute Allergie) bekannt. Aber was ist der Unterschied zwischen den verschiedenen Formen von IgG?

Zunächst einmal neutralisieren IgG4-Antikörper das SARS-Coronavirus-2 und dessen Varianten ähnlich gut wie IgG1-Antikörper. Diese Fähigkeit wird von den variablen und hypervariablen Bereichen der Antikörper (Fab) determiniert, die das Antigen binden und die in beiden Klassen gleich sind. Damit ist auch die Wirksamkeit der Impfung nach wie vor gewährleistet und bietet einen guten Schutz vor schweren Verläufen, wie es in klinischen Studien eindeutig belegt ist.

Andererseits unterscheiden sich die beiden Klassen substanziell in den konstanten Antikörperbereichen (Fc). Hier werden die wichtigen Effektorfunktionen der Antikörper kontrolliert. IgG1-(und IgG3-)Antikörper gelten als entzündungsfördernde Antikörper, da deren Effektorregionen die antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose, die komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität und die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität induzieren. Die konstanten Regionen der IgG4-Antiköper besitzen diese Eigenschaften nicht beziehungsweise nicht in dem Ausmaß. Daher reduziert IgG4 die Exazerbationen von Immunreaktionen, zum Beispiel durch IgE, und damit unerwünschte Immunreaktionen. In erster Näherung kann man davon ausgehen, dass IgG4 ähnliche klinische Effekte entfaltet wie Dexamethason, das schwer kranke Patienten zur Kontrolle einer überschießenden Immunantwort bekommen. Daher werden IgG4-Antikörper als nicht entzündliche IgG-Antikörper eingestuft.

Aber was bedeutet das? Die Autoren zeigen, dass die Funktion der Fab, dort wo die spezifische Bindung stattfindet, unverändert ist beziehungsweise über die Zeit, besonders nach einer dritten Impfung, im Rahmen der Affinitätsreifung im Sinne einer gesteigerten Antigenbindung (Aviditätssteigerung) und einer Kreuzneutralisierung immer besser wird.

Die Fc-Effektorfunktionen, darunter die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität, die komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität und die antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose, gehen jedoch tatsächlich weitestgehend verloren, wie dies für IgG4-Antikörper typisch ist, da die Fc-Region der IgG4-Antikörper bestimmte Fcγ-Rezeptoren auf den Effektorzellen (wie Phagozyten, B-Lymphozyten, NK-Zellen, dendritischen Zellen) schlecht erkennen.

Bereits der Preprint zu dieser Publikation war in einigen impfkritischen Kreisen »viral« verbreitet worden. Angeblich, so die Impfskeptiker, zeigen diese Daten, dass mRNA-Impfstoffe eine »Toleranz« hervorrufen können. Mit anderen Worten würde nach diesem Klassenwechsel , so die Spekulation, eine effiziente Elimination der Viren nicht mehr möglich sein und in der Folge dazu führen, dass sich das Virus bei Infizierten, die sich zuvor mit mRNA-Impfstoffen haben impfen lassen, austoben könne.

Diese Sichtweise wird allerdings durch die Real-World-Evidenz klar widerlegt. Und es besteht kein Zweifel daran, dass die Fab-Funktionen, die für die Neutralisierung der Viren verantwortlich sind, auch nach einem Klassenwechsel zu IgG4 unverändert erhalten bleiben.

Zudem stellt die IgG4-Fraktion unter den Spike-spezifischen Antikörpern bei den allermeisten Probanden im Schnitt nur eine relative kleine Fraktion von etwa 20 Prozent dar. Nur bei vier Probanden wurden deutlich größere Anteile von IgG4-Antikörpern gemessen. Aber auch bei diesen Probanden zeigen sich keinerlei klinische Auffälligkeiten.

Da stellt sich die Frage, ob der Klassenwechsel irrelevant ist in Bezug auf Durchbruchinfektionen, mit denen wohl die meisten Menschen konfrontiert werden, auch wenn sie optimal geimpft wurden. Die ehrliche Antwort des Erlanger Forschungsteams lautet: Wir wissen es nicht.

Zwar können Fc-Effektorfunktionen für die virale Clearance entscheidend sein, beispielsweise auch unter dem Aspekt einer sterilen Immunität. Aber es ist auch denkbar, dass nicht entzündliche Fc-vermittelte Effektorfunktionen eine immunologische Überaktivierung verhindern, während das Virus immer noch durch hochavide variable Antikörperregionen neutralisiert wird.

Angesichts des enormen Potenzials von mRNA-Impfstoffen für die Bereiche Infektionskrankheiten, Autoimmunität und Krebs müsse die Induktion von IgG4-Antikörpern dringend weiter untersucht werden, schreibt Privatdozent Dr. Kilian Schober, einer der Seniorautoren der Publikation in einem erläuternden Tweet auf Twitter.

Zumindest scheint ausgeschlossen, dass die hier beschriebenen Effekte in einem Zusammenhang mit sogenannten IgG4-assoziierten Krankheiten (IgG4-RD) stehen. Dabei handelt es sich um eine Gruppe von immunologischen Systemerkrankungen mit einer Tendenz zur Fibrosierung und Bildung tumorartiger Läsionen. Ihre gemeinsamen Merkmale sind ein erhöhter Serumspiegel von IgG4 und IgG4-positiven Plasmazellen in der Biopsie. Allerdings sind hier alle Plasmaantikörper betroffen, ein signifikanter Unterschied zu der Situation nach mehreren mRNA-Impfungen, wo ausschließlich Anti-Spike-Antikörper den Klassenwechsel vollziehen. Zudem geht man davon aus, dass bei den IgG4-RD der hohe IgG4-Titer ein Epiphänomen ist, da die Krankheiten selbst durch fehlgesteuerte T- und B-Zellen verursacht werden.

Nichts deutet darauf hin, dass durch mRNA-Impfungen IgG4-assoziierten Krankheiten entstehen könnten. Ebenso wenig liefern die Daten der Arbeit einen Hinweis darauf, dass die mRNA-Impfstoffe die Bildung von Autoantikörpern induzieren könnten.