Neue Influenza-Impfstoffe

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Warum und wie Grippeimpfstoffe weiterentwickelt werden

Während die derzeitige Grippewelle noch in vollem Gange ist, werden Apotheken und Arztpraxen bereits aufgerufen, ihre Impfstoffbestellungen für den nächsten Herbst zu tätigen – denn die Hersteller müssen planen und die Produktion vorbereiten. Die Bestellungen sollten so früh wie möglich erfolgen, sind aber bis Ende März möglich, teilte Dr. Markus Kirchner, Medical Director von CSL Seqirus, kürzlich bei einem Pressegespräch mit. Dabei ging es nicht nur um das aktuelle Influenzageschehen, sondern auch die Besonderheiten und Unterschiede der verschiedenen Grippeimpfstoffe.

Die klassischen Influenzaimpfstoffe, die in Deutschland auf dem Markt sind, werden Ei-basiert hergestellt und enthalten 15 µg Hämagglutinin-Antigen pro Influenzastamm. In der Antigen-Zusammensetzung unterscheiden sie sich nicht, da die Weltgesundheitsorganisation (WHO) diese jedes Jahr im Frühjahr für alle Präparate vorgibt. Die entsprechende Empfehlung für die Nordhalbkugel erfolgt in der Regel Ende Februar.

Ausgesucht werden drei oder vier Virusstämme, die mit hoher Wahrscheinlichkeit das Grippegeschehen im folgenden Herbst dominieren werden. Derzeit sind es trivalente Impfstoffe. Die Influenza‑B‑Linie B/Yamagata wurde wieder entfernt, da sie nicht mehr zirkuliert – aus tetravalenten wurde trivalente Impfstoffe. 

Wie gut wirksam diese Impfstoffe sind (das Ziel ist die Verhinderung schwerer Influenzaverläufe, von Hospitalisierungen und Sterbefällen), hängt dabei im Wesentlichen davon ab, wie die Influenzaviren bis zur Grippesaison weiter mutieren (Antigendrift) und wie gut das Immunsystem auf die Impfung anspringt. Ältere Personen entwickeln aufgrund der Immunoseneszenz, der Alterung des Immunsystems, in der Regel eine schwächere Immunantwort, sodass sie laut Ständiger Impfkommission (STIKO) sogenannte weiterentwickelte Grippeimpfstoffe erhalten sollen.

Die Impfeffektivität der beiden speziell für ältere Menschen vorgesehenen Impfstoffe sei gut belegt, referierte Professor Dr. Martina Prelog, Fachärztin für Kinder- und Jugendmedizin mit Schwerpunkten Infektiologie und Immunologie vom Universitätsklinikum Würzburg. In einer retrospektiven Kohortenstudie aus den USA mit Daten der Saison 2022/2023 zeigten der Hochdosis- und der MF59-adjuvantierte Impfstoff bei Über-65-Jährigen eine signifikant höhere Impfeffektivität in Bezug auf Krankenhauseinweisungen mit PCR-bestätigter Influenza.

Das Adjuvanz MF59 in Fluad (eine Öl-in-Wasser-Emulsion mit Squalen) führt zu einer stärkeren, länger anhaltenden und auch breiteren Immunantwort, da es die Ausreifung der Antigen-präsentierenden Zellen verbessert, erläuterte Prelog. Dadurch würden nicht nur mehr, sondern auch mehr verschiedene Antikörper gebildet. Das Sicherheitsprofil sei vergleichbar mit dem herkömmlicher Grippeimpfstoffe, bei leicht erhöhter lokaler und systemischer Reaktogenität.

Das breitere Panel an gebildeten Antikörpern der weiterentwickelten Impfstoffe könne die Schutzwirkung verbessern, wenn die Influenzaviren weiter mutieren, so die Theorie. Zwischen Festlegung der Antigenzusammensetzung und der Verimpfung könne viel passieren, sagte die Ärztin – wie dieses Jahr mit der Ausbreitung der Subklade K. Bisherige Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Impfung in dieser Saison dennoch genauso gut wie in den Vorjahren vor schweren Grippefällen schützt.

»Die Antikörper-Titer hielten in Studien bis zu zwölf Monate nach der Impfung an – man muss sich hier also keine Sorgen machen, dass die Impfwirkung zu früh nachlässt, wenn man sich wie empfohlen im Oktober impfen lässt«, gab die Ärztin noch einen praktischen Hinweis. Es bleibe aber bei der jährlichen Impfempfehlung.

Mit Flucelvax hat Seqirus noch einen anderen weiterentwickelten Grippeimpfstoff im Angebot. Er ist nicht adjuvantiert und normal dosiert, aber wird nicht in Eiern, sondern in Säugetierzellen kultiviert. Diese Herstellungsweise hat nicht den Nachteil der sogenannten Ei-Adaptation. Dabei können sich die Influenzaviren bei der Vermehrung in den befruchteten Hühnereiern, also in den Zellen des Embryo, genetisch verändern.

Das liegt an den Unterschieden zwischen aviären und humanen Zellen. Während in den Epithelzellen der oberen Atemwege bei Menschen die Rezeptoren mit Sialinsäure vom Typ α-2,6Gal bestückt sind, sind es bei den Hühnern Sia α-2,3Gal-Zucker.

Diese Anpassungen an die aviären Rezeptoren betreffen vor allem Oberflächenproteine des Virus, häufig das Hämagglutinin, und können dazu führen, dass der Impfstoff dem tatsächlich zirkulierenden Grippevirus weniger ähnlich ist. Besonders relevant war das in einigen Jahren bei Influenza A (H3N2). Dieser Subtyp gilt als genetisch instabil und besonders anfällig für Ei‑Adaptations-Mutationen.

Tatsächlich fand man bei Antigencharakterisierungen von 41 Influenza A (H3N2)-Isolaten aus England vom März bis Oktober dieses Jahres heraus: Antiseren gegen den zellbasierten A/H3N2-Impfstamm zeigten eine geringere Reaktivitätsminderung gegenüber der neuen Subklade K als Antiseren gegen den Ei-basierten Impfststamm, so Prelog. In England wird der zellkulturbasierte Impfstoff auch Jüngeren vorrangig empfohlen. Er ist ab sechs Monaten zugelassen. Dort gilt die Impfempfehlung auch für alle Kinder im Vorschul- und Grundschulalter.

Die Inzidenz testbestätiger Influenzafälle lag mit Flucelvax bei einer Untersuchung der Grippesaisons von 2017/2018 bis 2023/2024 in den USA bei Kindern und Erwachsenen bis 64 Jahren um 7,7 bis 19,8 Prozent niedriger als bei Ei-basierten Impfstoffen. 

Seqirus arbeitet auch an einem Zellkultur-basierten Impfstoff, der zusätzlich mit MF59 adjuvantiert ist. Die Phase-III-Studie »The Celljuvant Study« mit 7700 Personen ab 50 Jahren zu dem Kandidaten mit dem Kürzel csl403 (ativc) ist abgeschlossen (NCT06015282), die Daten sind aber noch nicht wissenschaftlich publiziert. Kirchner verriet jedoch, dass dieser Impfstoff als erstes im Vereinigten Königreich auf den Markt kommen soll. Die Zulassung für die EU soll im Laufe dieses Jahres beantragt werden.