Virales Protein hemmt angeborene Immunreaktion in vitro

SARS-CoV-2 löst im Vergleich zu anderen Atemwegsviren nur eine schwache Antwort des angeborenen Immunsystems aus. In einer Publikation, die am 12. Mai auf dem Preprintserver »BioRxiv« veröffentlicht wurde, zeigen Yoriyuki Konno und Kollegen vom Institut für Medizinische Wissenschaften der Universität von Tokyo, dass das virale Protein, das von dem offenen Leserahmen ORF3b kodiert wird, ein potenter Interferonantagonist ist. Das Protein unterdrückt die Induktion von Typ-I-Interferon deutlich wirksamer als das orthologe Protein, das von der genomischen RNA von SARS-CoV, dem Coronavirus, das 2003 den SARS-Ausbruch bei mehr als 8.000 Menschen verursachte, kodiert wird.

Auffällig ist, dass das Protein von SARS-CoV-2 deutlich kürzer ist als das von SARS-CoV. Das ORF3b-Protein von SARS-CoV-2 ist nur 22 Aminosäuren lang. Das orthologe Protein aus SARS-CoV umfasst hingegen 154 Aminosäuren. Der Grund für diesen Längenunterschied liegt in mehrere Stoppcodons in der codierenden Sequenz für das SARS-CoV-2-Protein, die eine frühere Terminierung der Proteinbiosynthese verursachen. Werden diese Stoppcodons mutiert und die entsprechenden Positionen dann überlesen, erweisen sich die dann längeren Proteine als noch effektivere Blocker der frühen Abwehrkräfte, die so wichtig sind, um Zeit für die Herstellung spezifischer B- und T-Zellen zu gewinnen.

Dies konnten die Forscher nach der Analyse von mehr als 15.000 SARS-CoV-2-Sequenzen nachweisen. Es gelang ihnen, eine natürliche Variante des ORF3b-Proteins zu identifizieren, bei der ein längeres Leseraster rekonstituiert wurde. Diese Variante wurde aus zwei schwer erkrankten Patienten isoliert. Wahrscheinlich war die noch stärkere Unterdrückung der TYP-I-Interferon-Induktion dafür verantwortlich, dass bei diesen beiden Patienten die Krankheit deutlich schwerer verlief. Allerdings kann dieser Schluss momentan noch nicht als gesichert angesehen werden.

Wurden die vier Stoppcodons entlang der ORF3b-Sequenz von SARS-CoV-2 experimentell nacheinander entfernt, erwiesen sich alle resultierenden Proteine mit 57, 79 und119 Aminosäuren als effektiver bei der Unterdrückung der Interferonreaktion in der Zellkultur. Nur die mit 155 Aminosäuren längste Variante verhielt sich schlechter als das Wildtyp-ORF3b-Protein mit 22-Aminosäuren.

Die Arbeit der japanischen Wissenschaftler ist von erheblicher Bedeutung. Denn hier werden erste Hinweise aufgezeigt, wo Elemente im viralen Genom zu suchen sind, die für die Virulenz und Pathogenität von SARS-CoV-2 mitverantwortlich sein können. 

Durch phylogenetische Analysen und funktionelle Assays zeigen die Forscher zudem, dass SARS-CoV-2-verwandte Viren aus Fledermäusen und Pangolinen auch ORF3b besitzen, die für verkürzte Genprodukte mit starker Anti-Interferon-Aktivität kodieren.