Vier Aminosäuren machen den Unterschied

Auf funktioneller Ebene lässt sich zeigen, dass in Mausfibroblasten Nacktmull-cGAS nach Bestrahlung die β-Gal-Seneszenzrate und p21-Expression als Marker für zelluläre Seneszenz reduzierte, während humanes cGAS gegenteilige Effekte zeigte.

In Xenograft-Modellen wirkte Nacktmull-cGAS tumorhemmend, wohingegen humanes cGAS protumorigen wirkt. In Drosophila verlängerte Nacktmull-cGAS unter anderem die Lebensspanne. Und in alten Mäusen (17 Monate) resultierte eine Expression von Nacktmull-cGAS in der Leber in einem verringertem Gebrechlichkeitsindex, weniger Haarergrauung, reduzierter IL-6-Konzentration und weniger DNA-Schäden.

So wandelt sich cGAS durch den Austausch von vier Aminosäuren an bestimmten Positionen im cGAS-Protein des Nacktmulls zu einem »Langlebigkeits-Schalter«, der die DNA stabilisiert und die Gesundheitsspanne verlängert.

Phylogenetische Analysen zeigen, dass diese vier Aminosäuresubstitutionen spezifisch im Nacktmull-Zweig entstanden sind und nur partiell bei anderen langlebigen Nagern vorkommen, zum Beispiel beim Grauhörnchen (Sciurus carolinensis). Dies deutet auf eine konvergente evolutionäre Anpassung an Langlebigkeit durch Modifikation eines HR-Regulators hin – ein spannendes neuartiges Konzept in der Altersforschung.