Vier Aminosäuren machen den Unterschied

Forschende um Professor Dr. Yu Chen von der Tongji University in Shanghai publizierten jüngst im Wissenschaftsjournal »Science« eine Arbeit, in der sie zeigen, dass bestimmte Mutationen im Enzym cGAS die DNA-Reparatur beim Nacktmull (Heterocephalus glaber) deutlich verbessern und dadurch den Alterungsprozess bei diesen Tieren verlangsamen.

cGAS ist das Akronym für die zyklische Guanosinmonophosphat-Adenosinmonophosphat (GMP-AMP)-Synthase. Als primärer zytosolischer DNA-Sensor erkennt cGAS DNA-Moleküle exogenen oder endogenen Ursprungs, wenn sich diese im Zytosol befinden. Dies wiederum löst eine durch STING (Stimulator der Interferon-Gene) vermittelte angeborene Immunantwort aus, indem es die Produktion von Interferon-β und anderen Zytokinen induziert.

Für die Entdeckung dieses wichtigen Abwehrsystems wurde im vergangenen Jahr die Professoren Dr. Andrea Ablasser, Dr. Glen Barber und Dr. Zhijian Chen mit dem Paul-Ehrlich-und-Ludwig-Darmstaedter-Preis ausgezeichnet.

cGAS ist auch im Zellkern lokalisiert. Während cGAS beim Menschen und den meisten Säugetieren DNA-Reparaturprozesse hemmt, agiert es beim Nacktmull als Förderer der homologen Rekombination (HR) – einer zentralen, fehlerarmen DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur.

Durch Vergleiche der cGAS-Sequenzen aus Nacktmull, Maus und Mensch fanden die chinesischen Forschenden vier spezifische Aminosäure-Substitutionen im C-terminalen Bereich (S463, E511, Y527, T530) von cGAS im Nacktmull. Sie konnten in umfangreichen Experimenten belegen, dass diese vier Positionen bestimmen, ob cGAS die Reparatur der DNA durch homologe Rekombination hemmt oder fördert.

In humanen Zellen blockiert cGAS die Reparatur der DNA durch homologe Rekombination vor allem durch eine beschleunigte Entfernung vom Chromatin über eine sogenannte K48-Polyubiquitinierung, das heißt durch eine Verknüpfung von Ubiquitinen über die Aminosäure Lysin an Position 48 zu Polyubiquitin.

Dazu muss man wissen, dass Ubiquitin sieben Lysinreste besitzt, über die weitere Ubiquitine miteinander verknüpft werden können. Dadurch entstehen Polyubiquitin-Ketten, deren biologische Wirkung vom Typ der Verknüpfung abhängt. Beim Menschen hat das zur Folge, dass cGAS vom Chromatin entfernt und die HR gehemmt wird.

In Nacktmull-Zellen dagegen bleibt cGAS nach DNA-Schäden länger an Chromatin gebunden und interagiert mit Schlüsselelementen der HR. Diese Unterschiede sind durch den Austausch der vier Aminosäuren vollständig umkehrbar.

Auf funktioneller Ebene lässt sich zeigen, dass in Mausfibroblasten Nacktmull-cGAS nach Bestrahlung die β-Gal-Seneszenzrate und p21-Expression als Marker für zelluläre Seneszenz reduzierte, während humanes cGAS gegenteilige Effekte zeigte.

In Xenograft-Modellen wirkte Nacktmull-cGAS tumorhemmend, wohingegen humanes cGAS protumorigen wirkt. In Drosophila verlängerte Nacktmull-cGAS unter anderem die Lebensspanne. Und in alten Mäusen (17 Monate) resultierte eine Expression von Nacktmull-cGAS in der Leber in einem verringertem Gebrechlichkeitsindex, weniger Haarergrauung, reduzierter IL-6-Konzentration und weniger DNA-Schäden.

So wandelt sich cGAS durch den Austausch von vier Aminosäuren an bestimmten Positionen im cGAS-Protein des Nacktmulls zu einem »Langlebigkeits-Schalter«, der die DNA stabilisiert und die Gesundheitsspanne verlängert.

Phylogenetische Analysen zeigen, dass diese vier Aminosäuresubstitutionen spezifisch im Nacktmull-Zweig entstanden sind und nur partiell bei anderen langlebigen Nagern vorkommen, zum Beispiel beim Grauhörnchen (Sciurus carolinensis). Dies deutet auf eine konvergente evolutionäre Anpassung an Langlebigkeit durch Modifikation eines HR-Regulators hin – ein spannendes neuartiges Konzept in der Altersforschung.