Verunreinigungen mit Proteinen – unvermeidbar und ungefährlich?

Ein Team um den Gentherapie-Experten Professor Dr. Stefan Kochanek von der Universitätsmedizin Ulm hatte den Protein-Gehalt von drei Chargen des vektorbasierten Impfstoffs Vaxzevria® von Astra-Zeneca quantitativ und qualitativ untersucht und darüber diese Woche in einer Pressemitteilung berichtet. Dabei hatten sie die Proteinmengen zwischen dem Covid-19-Impfstoff und einem Adenovirus-Vektor aus ihrem Labor verglichen.

Sie fanden deutlich mehr Proteine als durch den reinen Vektor erklärbar ist, darunter auch sogenannte Hitzeschock-Proteine. Diese Proteine  werden normalerweise vermehrt bei Fieber und Infektionen im Körper exprimiert und spielen eine wichtige Rolle bei der Faltung und Stabilisierung anderer Proteine. Die Ulmer Forscher haben die Hypothese aufgestellt, dass die zusätzlichen Proteine im Impfstoff (neben den gewünschten viralen Proteinen, die als Antigene fungieren) für dessen Reaktogenität, also die kurzfristigen Nebenwirkungen mit verantwortlich sein könnten oder gar auch für die sehr seltenen schweren thrombotischen Ereignisse. Kochanek und Kollegen sprechen sich in jedem Fall dafür aus, dass Herstellungsverfahren in Bezug auf eine bessere Aufreinigung zu optimieren.

Die Ergebnisse stehen zwar auf einem Preprint-Server bereit, haben aber das Peer-Review-Verfahren noch nicht durchlaufen. Laut Science Media Center (SMC) Deutschland läuft dieser Evaluierungsprozess derzeit für eine Veröffentlichung in einer der Fachzeitschriften der »Nature«-Gruppe.

Auf Bitte des SMC haben nun drei namhafte deutsche Wissenschaftler zu den Ergebnissen und Hypothesen aus Ulm Stellung genommen. »Es ist völlig normal und wenig überraschend, dass in Impfstoffen Proteinbestandteile gefunden werden. Es ist vor allem eine Frage der Menge an Proteinen und diese scheint im Astra-Zeneca-Impfstoff relativ hoch zu sein«, konstatierte Professor Dr. Andreas Greinacher,

Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin am Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald. Der Hämatologe war vor Kurzem bekannt geworden, weil er und seine Arbeitsgruppe die ersten Hinweise auf den Pathomechanismus der ungewöhnlichen Gerinnungsstörungen nach Astra-Zeneca-Impfung gegeben hatte.

»Unsere und weitere internationale Arbeiten zum Mechanismus hinter den seltenen Thrombosen zeigen mittlerweile sehr deutlich, dass sich aus Virusbestandteilen im Impfstoff – also auch Proteinen – Komplexe mit dem Plättchenfaktor 4 (PF4) bilden. Wir haben gezeigt, dass diese Komplexe wiederum von Antikörpern von Patienten mit den seltenen Thrombosen erkannt werden können«, so Greinacher. »Was die menschlichen Proteine angeht, die in den Impfstoffen gefunden werden, sind wir erst gerade auf der Spur zu verstehen, inwiefern diese auch an der Komplexbildung beteiligt sein könnten. Das ist nicht abwegig, muss aber weiter untersucht werden.«

Greinacher erläuterter noch einmal seine Hypothese zur sogenannten Vakzin-induzierten immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT): »Die im Impfstoff gefundenen Eiweiße sorgen für eine kurzfristige Immunreaktion. Sie werden kurz nach der Impfung vom Immunsystem erkannt. Das bewirkt ein Warnsignal, das die Autoimmunreaktion gegen PF4 anstößt. Auch wenn die Proteine aus dem Impfstoff schon längst abgebaut sind, führen die dann nach einer Woche gebildeten stark reagierenden Autoantikörper bei den wenigen Menschen, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, zu den seltenen Thrombosen. Der Impfstoff ist also der Anstoß, der den Stein ins Rollen bringt.«

Die Proteine seien aber wahrscheinlich nicht der einzige Grund, warum seltene Nebenwirkungen auftreten. »Ansonsten müssten viel mehr Menschen betroffen sein«, so Greinacher. »Jetzt muss untersucht werden, ob eine weitere Aufreinigung des Impfstoffs zum einen die ungefährlichen, aber unangenehmen akuten Impfreaktionen verringert, vor allem aber, ob dadurch die schweren Komplikationen reduziert werden können.«

Professor Dr. Stephan Becker, Leiter des Instituts für Virologie der Philipps-Universität Marburg und selbst an der Entwicklung eines anderen vektorbasierten Impfstoffs beteiligt, ist nicht verwundert über den Proteinfund und kritisiert die Studie als verunsichernd.

Er verweist dagegen darauf, dass sich Hitzeschock-Proteine in all unseren Zellen befinden. »In unserem Körper kommen sie deshalb äußerst zahlreich vor. Ihre Existenz in den untersuchten Chargen ist für mich nicht verwunderlich oder bedenklich, weil die Impfviren in Zellen vermehrt wurden. Ich finde es auch nicht unerwartet, dass diese Proteine bei der Herstellung der Impfviren und deren Aufreinigung in gewissen Mengen noch vorhanden sind.«

Natürlich sollten überflüssige Proteine bei der Herstellung so gut es geht entfernt werden, doch lasse sich ein Impfstoff nicht unbegrenzt aufreinigen. »Beim Entfernen der zellulären Proteine aus dem Impfstoff verliert man immer einen Teil der viralen Proteine. Dann ist die Menge an zellulären Proteinen zwar geringer, aber damit auch die Menge an viralen Proteinen, was sich auf die Menge des verfügbaren Impfstoffes auswirkt«, betonte Becker. 

Er sieht keinen Grund zur Beunruhigung: »Die Aufsichtsbehörden kennen die Daten der Pharmahersteller, und es gibt zudem Richtlinien für die Menge an Fremdproteinen in Impfstoffen. Da die Daten von Astra-Zeneca diesbezüglich offenbar durchgewunken wurden, hätte ich hier keine Bedenken.«

Ähnlich sieht es Professor Dr. Leif-Erik Sander, Leiter der Forschungsgruppe Infektionsimmunologie und Impfstoffforschung an der Charité – Universitätsmedizin Berlin: »Ich bin nicht überrascht, dass in dem Impfstoff neben viralen Proteinen auch menschliche Proteine nachgewiesen wurden, da diese Viren in Zellen produziert werden. Wenn Vektorimpfstoffe aufgereinigt werden, ist immer ein gewisser Beifang zu erwarten.« Dabei handle es sich um Bestandteile der Zellen, in denen das Vektorvirus vermehrt wird. Im Fall von Vaxzevria ein Kulturmedium aus menschlichen Zellen.

Auch bei anderen Impfstoffen wie den gegen Grippe oder Masern und Röteln finde man noch Bestandteile aus dem Produktionsprozess. »Das ist aber gut kontrolliert und nicht schädlich«, so Sander. »Die starke Immunreaktion, die viele nach der ersten Dosis mit dem Impfstoff erfahren, wird am ehesten durch die Impfviren selbst ausgelöst, da diese Moleküle enthalten, die das angeborene Immunsystem erkennt und sofort reagiert. Wir analysieren das gerade auch intensiv hier in unserem Labor in Berlin.«

Genau wie Becker weist er auf die Grenzen der Aufreinigungsprozesse hin: »Je weiter man ein Produkt aufreinigt, desto mehr Verlust werden Sie auch haben, und am Ende entsteht weniger Produkt. Die Frage bleibt bestehen, ob es überhaupt nötig ist, das Produkt weiter aufzureinigen und ob diese ‚Verunreinigungen‘ überhaupt von Relevanz sind.«