US-Zulassung im zweiten Anlauf

Romosozumab ist ein gegen Sklerostin gerichteter monoklonaler Antikörper. Dieses Glykoprotein hemmt im Knochen die Neubildung und kurbelt den Abbau an, wirkt also katabol. Durch Romosozumab wird die Wirkung von Sklerostin gehemmt und so die Bildung von neuem Knochen angeregt.

Der neue Wirkstoff wird als subkutane Injektion verabreicht. Patienten erhalten eine Dosis à 210 mg einmal im Monat. Da die Wirkung von Romosozumab nach zwölf Monaten abnimmt, sollten insgesamt maximal zwölf Injektionen gegeben werden. Danach sollten die Patienten ein Osteoporose-Medikament erhalten, das den Knochenabbau hemmt.

Ein erster Zulassungsantrag war von der FDA Anfang 2017 nicht akzeptiert worden. Der Grund war, dass Amgen und sein Partner UCB zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit lediglich Daten der Studie FRAME eingereicht hatten, zu diesem Zeitpunkt aber auch schon Ergebnisse der Studien ARCH und BRIDGE vorlagen, die die FDA für eine Beurteilung ebenfalls verlangte. Wie aus dem Protokoll des entsprechenden Expertentreffens hervorgeht, fiel die jetzige Entscheidung der Behörde auf Basis der Kenntnis auch dieser Daten.

Die FRAME-Studie war ein Vergleich von Romosozumab mit Placebo bei 7180 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose über ein Jahr. Anschließend erhielten alle Teilnehmerinnen für ein weiteres Jahr den RANK-Ligand-Hemmer Denosumab (Prolia^®). Romosozumab senkte das Risiko für Wirbelkörperfrakturen im ersten Jahr um 73 Prozent gegenüber Placebo – ein Vorteil, der auch im zweiten Jahr unter Denosumab erhalten blieb (75-prozentige Risikoreduktion).

ARCH war dagegen eine Head-to-Head-Studie: 4093 postmenopausale Frauen erhielten entweder ein Jahr lang Romosozumab gefolgt von einem Jahr Alendronat oder zwei Jahre lang das Bisphosphonat Alendronat. Hier war unter Romosozumab eine 50-prozentige Reduktion des Frakturrisikos zu verzeichnen. Die BRIDGE-Studie, die wie die FRAME-Studie placebokontrolliert war, schloss 245 Männer mit Osteoporose ein. Diese Studie wurde laut FDA (noch) nicht hinsichtlich eines Wirksamkeitsendpunkts ausgewertet, sondern lediglich bezüglich der Sicherheit.

Sowohl in der ARCH- als auch in der BRIDGE-Studie wurde unter Romosozumab eine erhöhte Rate an schweren Herz-Kreislauf-Ereignissen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod gesehen. Die Teilnehmerzahl der BRIDGE-Studie war jedoch zu gering, um eine klare Aussage zu treffen. Um das Gesamtrisiko zu beurteilen, wurden daher die beiden Studien mit Frauen zusammengenommen. Diese Metaanalyse ergab einen leichten Risikoanstieg von 0,9 Prozent in der jeweiligen Kontrollgruppe auf 1,3 Prozent unter Romosozumab. Andere häufige Nebenwirkungen waren Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Evenity ist nun ausschließlich zugelassen zur Osteoporose-Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, also osteoporotischen Frakturen in der Vorgeschichte, mehreren Risikofaktoren für Brüche oder ungenügender Wirkung oder Unverträglichkeit anderer Osteoporose-Medikamente. Auf das erhöhte kardiovaskuläre Risiko weist eine umrahmte Warnung in Beipackzettel und Fachinformation hin. Patientinnen, die innerhalb eines Jahres vor Behandlungsbeginn einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten haben, sollen das Medikament nicht erhalten.

Wie kommt die schädliche Wirkung von Romosozumab auf das Herz-Kreislauf-System zustande? In seinem Blog nennt der Endokrinologe Professor Dr. Helmut Schatz eine mögliche Erklärung: Sklerostin finde sich außer im Knochen auch im Aortengewebe und in Herzklappen und sei bei Gefäßverkalkungen hochreguliert. Somit könnte sich die Hemmung von Sklerostin bei Patienten mit kalkhaltigen Ablagerungen in Gefäßen negativ auswirken.

Ob nach der FDA auch die Europäische Arzneimittelagentur Romosozumab zulassen wird, ist noch offen. Der Zulassungsantrag wird derzeit geprüft.