Unterzuckerungen für Netzhautschäden verantwortlich

Eine der gefürchteten Spätfolgen eines Diabetes mellitus ist die diabetische Retinopathie. Bei dieser Erkrankung werden kleinen Blutgefäße in der Netzhaut geschädigt, was letztlich zur Erblindung führen kann.

In einer aktuellen Studie, deren Ergebnisse im Wissenschaftsjournal »Science Translational Medicine« publiziert wurden, haben Forschende um Dr. Chuanyu Guo vom Wilmer Eye Institute an der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore an einem Mausmodell gezeigt, dass vor allem vorübergehende Unterzuckerungen zur Pathogenese der diabetischen Retinopathie (DR) entscheidend beitragen. Insbesondere schädigen diese hypoglykämischen Episoden die innere Blut-Retina-Schranke (iBRB), die den Transport von Nährstoffen, Abfallstoffen und Wasser in und aus der Netzhaut reguliert.

Im Mittelpunkt der Pathogenese stehen dabei die Hypoxie-induzierten Transkriptionsfaktoren HIF-1α und HIF-2α. Diese akkumulieren bei niedrigen Glucosekonzentrationen in der Retina auch ohne, dass tatsächlich eine Hypoxie ausgelöst wird. Die Faktoren fördern die Expression vasoaktiver Mediatoren wie dem Endothelwachstumsfaktor VEGF, Angiopoietin 2 (ANGPT2) und dem Angiopoietin-like Protein 4 (ANGPTL4), die als zentrale Akteure der vaskulären Hyperpermeabilität bei DR gelten.

Die Forschenden untersuchten Gewebeproben aus der Netzhaut von Mäusen, die für 24 Stunden entweder normalen (5 mM) oder niedrigen (2 mM) Blutzuckerwerte ausgesetzt waren. Dabei analysierte das Team die Aktivität der Gene (RNA-Sequenzierung) und fand über 2600 Gene, die unterschiedlich stark exprimiert wurden  – darunter zahlreiche HIF-regulierte Gene, die das Wachstum von Blutgefäßen fördern könnten.

Als das Team rekombinante Proteine (VEGF, ANGPT2, ANGPTL4) direkt ins Auge injizierten, erhöhte dies dosisabhängig den endothelialen Permeabilitätsmarker PLVAP (plasmalemma vesicle associated protein) und reduzierte die Konzentration des Tight-Junction-Proteins Claudin-5 – ein klares Zeichen für eine Instabilität der inneren Blut-Netzhaut-Schranke.

In vivo verstärkten episodische Insulin-induzierte Hypoglykämien bei diabetischen, jedoch nicht bei gesunden Mäusen die HIF-Expression und die Expression vasoaktiver Gene, was zu einem iBRB-Zerfall und einer erhöhten vaskulären Leckage führte.