Tamoxifen plus Endoxifen überzeugt in Studie

Tamoxifen kommt seit Jahrzehnten zur adjuvanten Therapie bei hormonrezeptorpositivem (HR+) Brustkrebs zum Einsatz. Dabei handelt es sich um ein Prodrug, an dessen Umwandlung zum aktiven Metaboliten Endoxifen maßgeblich das Enzym CYP2D6 beteiligt ist. Endoxifen blockiert Estrogenrezeptoren im Brustgewebe deutlich effektiver als Tamoxifen selbst, weshalb ausreichend hohe Wirkspiegel des Metaboliten für eine erfolgreiche Behandlung nötig sind. 

Viele Frauen und Männer tragen jedoch Varianten des CYP2D6-Gens, die die Enzymaktivität und damit die Aktivierung von Tamoxifen beeinträchtigen. Bei etwa 15 Prozent der Europäer ist die CYP2D6-Aktivität reduziert (Intermediate Metabolizer) und rund 7 Prozent exprimieren ein nicht funktionelles Enzym (Poor Metabolizer), wodurch die Endoxifen-Spiegel um bis zu 75 Prozent vermindert sein können. 

Aus diesem Grund sind die routinemäßige Bestimmung des Genotyps und gegebenenfalls eine Dosisanpassung aus pharmakologischer Sicht sinnvoll. In der Praxis konnte sich diese Maßnahme bisher jedoch nicht durchsetzen. In der Medizin wird gerne damit argumentiert, dass ein Vorteil durch eine Therapieanpassung auf Basis des CYP2D6-Genotyps nicht ausreichend belegt sei: bisherige Studien zu diesem Thema waren meist retrospektiv, das heißt, sie waren ursprünglich nicht auf diese Fragestellung ausgelegt. Außerdem waren die Ergebnisse nicht einheitlich.

Nun liefert die prospektive Machbarkeitsstudie TAMENDOX, deren Ergebnisse kürzlich im Fachjournal »Clinical Cancer Research« erschienen sind, neue Evidenz. Ein Team um Dr. Thomas E. Mürdter vom Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für Klinische Pharmakologie in Stuttgart hat untersucht, ob die zusätzliche Gabe von niedrig dosiertem (Z)-Endoxifen zur üblichen Tamoxifen-Dosis bei Brustkrebspatientinnen mit eingeschränkter CYP2D6-Aktivität zu therapeutisch wirksamen Plasmaspiegeln von Endoxifen führt. Außerdem wurde untersucht, ob und in welchem Maße Nebenwirkungen auftraten.

In die Studie wurden 235 erwachsene Frauen mit frühem HR+-Brustkrebs eingeschlossen, die zuvor mindestens drei Monate lang 20 mg Tamoxifen täglich eingenommen hatten. Mittels einer Blutprobe ermittelten die Forschenden den CYP2D6-Genotyp sowie die Endoxifen-Spiegel im Plasma aller Patientinnen.

Alle Teilnehmerinnen nahmen während des Studienzeitraums von sechs Wochen weiterhin Tamoxifen ein und wurden per Zufallsprinzip einer von drei Gruppen zugeteilt. Gruppe 1 (Kontrollgruppe) erhielt zusätzlich ein Placebo – unabhängig vom Genstatus oder Endoxifen-Spiegel. In Gruppe 2 wurde die Tamoxifen-Therapie je nach Genotyp ergänzt: Poor und Intermediate Metabolizer bekamen zusätzlich 3 mg beziehungsweise 1,5 mg Endoxifen, normale Metabolisierer ein Placebo. Gruppe 3 erhielt ebenfalls eine Endoxifen-Supplementation, allerdings basierend auf den gemessenen Endoxifen-Spiegeln im Blut: 3 mg bei Werten bis 15 nM/L, 1,5 mg bei Werten zwischen >15 und ≤ 25 nM/L, und bei höheren Konzentrationen ein Placebo. Werte unter 15 nM/L sind assoziiert mit einem zu geringen Therapieansprechen.

Nach drei und sechs Wochen bestimmten die Forschenden die Endoxifen-Konzentration im Blut der Frauen. Der angestrebte Zielwert wurde als  ≥ 32 nM/L definiert, der dem Durchschnittswert bei normaler CYP2D6-Aktivität entspricht – basierend auf Daten aus einer großen Datenbank mit 832 Tamoxifen-behandelten Brustkrebspatientinnen.

Zwölf von 13 Poor Metabolizern erreichten unter 3 mg Endoxifen den Zielwert (92,3 Prozent) – gegenüber null von neun unter Placebo. Auch bei Intermediate Metabolizern war die Supplementierung wirksam: Hier erreichten 22 von 25 Patientinnen, die 1,5 mg Endoxifen erhielten, die angestrebte Plasmakonzentration (88 Prozent), verglichen mit 6,5 Prozent unter Placebo (zwei von 31 Frauen). Die Unterschiede waren statistisch signifikant. 

Die Supplementation auf Basis eines niedrigen Ausgangsspiegels erzielte ähnlich gute Ergebnisse: 18 von 21 Frauen mit Ausgangswerten von ≤ 15 nM/L, die 3 mg Endoxifen erhielten, erreichten den Zielwert (85,7 Prozent), während dies auf keine der 19 Frauen unter Placebo zutraf. Bei Ausgangswerten zwischen 15 und 25 nM/L erreichten 19 von 20 Frauen unter 1,5 mg Endoxifen die gewünschte Plasmakonzentration (95 Prozent), verglichen mit 5,6 Prozent unter Placebo (eine von 18 Frauen). 

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten in den Interventionsgruppen nicht signifikant häufiger auf als in der Kontrollgruppe (5,2 versus 7,5 Prozent).

Die Autoren schlussfolgern, dass die Gabe von niedrig dosiertem Endoxifen zusätzlich zur 20-mg-Tamoxifen-Dosis sicher und effektiv ist. »Wir haben gezeigt, dass unser TAMENDOX-Konzept eine personalisierte, evidenzbasierte Behandlungsstrategie bietet, die das Potenzial hat, die derzeitigen Therapien von endokrinem Brustkrebs zu verbessern«, schreiben die Autoren in ihrer Publikation.

Nun gelte es, zu prüfen, wie die Endoxifen-Supplementation im Vergleich zu anderen Therapieansätzen abschneide – etwa gegenüber einer Endoxifen-Monotherapie, dem Einsatz eines Aromataseinhibitors oder eines Estrogenrezeptor-Downregulators anstelle von Tamoxifen.