SGLT2-Hemmung induziert Senolyse

Obwohl die meisten somatischen Zellen eine begrenzte Lebensdauer haben, können sie nach Erschöpfung der Replikationsaktivität oder nach Markierung bestimmter Zellschäden in einen im Wesentlichen irreversiblen Wachstumsstillstand übergehen. Dieser wird als zelluläre Seneszenz bezeichnet. Für den Organismus ist das keine optimale Lösung, denn die Anhäufung seneszenter Zellen kann wegen der Sekretion verschiedener Signalmoleküle beim Menschen und bei Mäusen vaskuläre Entzündungen und andere Funktionsstörungen verursachen.

Inzwischen gibt es mehrere Wirkstoffe, denen senolytische Eigenschaften, also eine Senkung der seneszenten Zelllast, zugeschrieben werden. Ein Neuzugang in diesem Segment könnten SGLT2-Hemmer sein, wie nun Forschende um Dr. Goro Katsuumi von der Juntendo University Graduate School of Medicine in Tokio am Beispiel des SGLT2-Hemmers Canagliflozin in einer Publikation im Wissenschaftsjournal »Nature aging« aufzeigen.

Die Forschenden studierten die senolytischen Eigenschaften von Canagliflozin an einem Mausmodell für ernährungsbedingte Fettleibigkeit, in dem sich zelluläre Seneszenz durch eine fettreiche Diät (HFD) induzieren lässt. Durch die orale Behandlung der Mäuse mit Canagliflozin ließ sich erwartungsgemäß eine signifikante Verbesserung des Glucosestoffwechsels und eine verringerte Insulinresistenz im Vergleich zu den HFD-Kontrolltieren erreichen. Darüber hinaus führte die Intervention aber auch zu einer Verringerung der mit Seneszenz-assoziierten Marker, darunter der Aktivität der Seneszenz-assoziierten β-Galaktosidase (SA-β-gal) und der pro-inflammatorischen Faktoren des Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP).

Ein SASP definiert die Fähigkeit seneszenter Zellen, eine Vielzahl von extrazellulären Modulatoren zu exprimieren und zu sezernieren, darunter Zytokine, Chemokine, Proteasen, Wachstumsfaktoren und bioaktive Lipide. Je nach Kontext kann dies für den Organismus positive aber auch negative Konsequenzen haben. So stimuliert der SASP die immunvermittelte Beseitigung potenziell tumorerzeugender Zellen, begrenzt die Fibrose und fördert die Wundheilung und Geweberegeneration. Auf der anderen Seite kann der SASP zur Chronifizierung von Entzündungen beitragen und das Wachstum und Überleben von Tumorzellen fördern.