RNAi-Therapeutikum senkt Blutdruck monatelang

Zilebesiran ist eine Substanz, die ihre pharmakologische Wirkung über RNA-Interferenz (RNAi) entfaltet. Es handelt sich bei dem Wirkstoff um einen kurzen RNA-Abschnitt, der als small interfering RNA (siRNA) in der Zelle zum Abbau von komplementärer Boten-RNA (mRNA) führt. Dadurch wird die Produktion des Proteins, für das die mRNA kodiert, unterbunden. In diesem Fall ist dies Angiotensinogen, das als Precursorprotein des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems maßgeblich an der Blutdruckregulation beteiligt ist.

In einer Phase-I-Studie hatte Hersteller Alnylam bereits zeigen können, dass eine einmalige subkutane Injektion von Zilebesiran dosisabhängig sowohl den Angiotensinogen-Serumspiegel als auch den Blutdruck über 24 Wochen absenkt. Die jetzt im Fachjournal »JAMA« erschienenen Ergebnisse der Phase-II-Studie KARDIA-1 bestätigen dies und grenzen den Dosisbereich, der nun in Folgestudien weiter untersucht wird, genauer ein. Verglichen wurden in der KARDIA-1-Studie bei 377 auswertbaren Teilnehmenden vier Dosisregime miteinander und mit Placebo: 150, 300 oder 600 mg Zilebesiran subkutan alle sechs Monate sowie 300 mg Zilebesiran alle drei Monate.

Obwohl die Studie über sechs Monate lief, wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Veränderung des systolischen Blutdrucks in der ambulanten 24-Stunden-Messung, bereits nach drei Monaten erhoben. Die Sicherheit der Therapie wurde über sechs Monate verfolgt. In diesem Zeitraum traten bei 60,9 Prozent der mit Zilebesiran behandelten Patienten und bei 50,7 Prozent der Patienten in der Placebogruppe Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren in der Placebogruppe mit 6,7 Prozent betroffenen Patienten häufiger als in den Verumgruppen mit 3,6 Prozent.

Das Studienprotokoll sah vor, dass bei den teilnehmenden Patienten zunächst alle antihypertensiven Medikamente abgesetzt wurden. Nach einer angemessenen Auswaschphase sollte der systolische Blutdruck dann bei 135 bis 160 mmHg liegen, was einer leichten bis mittelschweren Hypertonie entspricht. In den Zilebesiran-Gruppen war der Blutdruck drei Monate nach der Injektion abgesunken, in der Placebogruppe dagegen angestiegen. Konkret sank der Blutdruck in der 150-mg-Gruppe durchschnittlich um 7,3 mmHg, in der 300-mg-Gruppe um 10 mmHg und in der 600-mg-Gruppe um 8,9 mmHg; in der Placebogruppe stieg er um 6,8 mmHg an.

Höchstwahrscheinlich wird Alnylam also in den sich nun anschließenden Phase-III-Studien die 300-mg-Dosis weiter untersuchen. In den weiteren Studien wird vor allem zu klären sein, ob für eine dauerhafte Blutdrucksenkung Injektionen alle drei Monate erforderlich sind, oder ob dafür die halbjährliche Gabe ausreicht. Beides würde die Therapie für viele Patienten mit Bluthochdruck vereinfachen. Prinzipiell wäre es auch nicht ausgeschlossen, zusätzlich zu einer Basis-Blutdrucksenkung durch Zilebesiran einzelne oder auch mehrere klassische Antihypertonika dazuzugeben, falls die antihypertensive Wirkung des Sirans nicht ausreicht.