Risikofaktor Ringsynthese

PZ: Das ZL hat gerade weitere Sartan-Präparate auf eine mögliche Belastung mit Nitrosaminen untersucht. Wie groß war Ihre Sorge, dass sich auch in Präparaten, die nicht Valsartan, sondern ein anderes Sartan enthalten, NDMA und/oder NDEA nachweisen lassen?

Tawab: Wir waren sehr besorgt, NDMA und NDEA auch in anderen Sartan-Präparaten zu finden, da vier weitere Substanzen dieser Wirkstoffklasse über die gleiche Tetrazol-Teilstruktur verfügen wie Valsartan und die Anwendung des gleichen abgeänderten Syntheseweges daher gar nicht so abwegig ist. Insofern sind wir sehr erleichtert, dass unsere aktuellen Untersuchungen nicht zu einem weiteren Fund von NDMA oder NDEA geführt haben.

PZ: Bedeuten die aktuellen Untersuchungsergebnisse des ZL nun grundsätzlich Entwarnung für die anderen Wirkstoffe aus der Klasse der Sartane?

Tawab: So sehr wir uns über die Abwesenheit von NDMA und NDEA in den untersuchten Produkten freuen, müssen wir doch ganz klar darauf hinweisen, dass auf Basis dieser stichprobenartig untersuchten Präparate nicht allgemein auf die Abwesenheit von NDMA und NDEA in allen Sartan-Präparaten geschlossen werden kann. Zum einen liegt das an der begrenzten Anzahl der untersuchten Präparate. Zum anderen kann der NDMA- und NDEA-Gehalt in unterschiedlichen Wirkstoffchargen erheblich variieren.

Tawab: Es gibt in der Tat nicht nur NDMA und NDEA, sondern eine ganze Reihe an weiteren flüchtigen und nicht flüchtigen Nitrosaminen. Je nachdem, welches Amin mit welchem Nitrosylierungsreagenz unter welchen Bedingungen zusammenkommt, können unterschiedliche Nitrosamine entstehen. Bei der Synthese von Sartanen kommt es in erster Linie auf das verwendete Lösungsmittel an, was allerdings in den veröffentlichten Patenten zur Synthese nicht immer erwähnt ist. Vor diesem Hintergrund können wir nicht mit hundertprozentiger Sicherheit ausschließen, dass ein weiteres Nitrosamin in Abhängigkeit des verwendeten Lösungsmittels ins Spiel kommen kann. Die Wahrscheinlichkeit ist jedoch, basierend auf der jetzigen Datenlage sehr hoch, dass wir mit NDMA und NDEA die wesentlichen Nitrosamine erfasst haben und keine weiteren Überraschungen mehr anstehen.

PZ: Die Umstellung der Synthese des Tetrazolrings könnte an der Nitrosamin-Bildung schuld sein, heißt es. Die Strukturformel der meisten Sartane beinhaltet einen solchen Ring, Telmisartan jedoch nicht. Ist die Gefahr der Nitrosamin-Bildung bei diesem Wirkstoff damit am wenigsten gegeben?

Tawab: Richtig, die Nitrosamin-Bildung wird auf das verwendete Lösungsmittel in einer sauren Umgebung zur Herstellung des Tetrazolringes zurückgeführt. Wegen der Abwesenheit des Tetrazolringes im Telmisartan-Molekül gehen wir davon aus, dass die Gefahr der Nitrosamin-Verunreinigung von Telmisartan-Präparaten so gut wie nicht vorhanden ist. Um das zumindest stichprobenartig zu überprüfen und andere Synthese-unabhängige Kontaminationsquellen auszuschließen, haben wir in unserer aktuellen Untersuchung sechs Telmisartan-Präparate eingeschlossen. Diese waren, wie erwartet, frei von NDMA und NDEA.

PZ: Warum hat man den Prozess bei der Synthese des Tetrazolringes überhaupt umgestellt? Und warum hat man das Verfahren dann – wie die ZL-Untersuchung vermuten lässt – nur im Fall von Valsartan modifiziert und bei anderen Sartanen nicht?

Tawab: In der früheren Synthesevariante wurde zur Herstellung des Tetrazolringes ein organometallisches Azid verwendet. Das ist ein toxisches explosives Reagenz, welches nur sehr schwer handhabbar ist, insbesondere wenn man große Mengen Wirkstoff produziert. Außerdem bedarf diese Synthesevariante vieler aufwendiger Reinigungsschritte. Das reduziert die Ausbeute und verschlechtert das Verunreinigungsprofil.

Ob ein neues Verfahren nur bei Valsartan und nicht bei den anderen Sartanen zum Einsatz gekommen ist, kann man nicht mit hundertprozentiger Sicherheit sagen. Damit es nicht zur Nitrosamin-Bildung kommt, reicht es aus, wenn kritische Faktoren, die im Falle des Valsartans zur NDMA-Bildung geführt haben, bei den anderen Sartanen nicht zusammengekommen sind. Ein kritischer Faktor ist die Verwendung des Lösungsmittels Dimethylformamid (DMF) im sauren Milieu.

PZ: Wer ist schuld am Valsartan-Desaster?

Tawab: Ich denke, das ist auf ein Zusammenspiel mehrerer unglücklicher Umstände zurückzuführen. So ist der Valsartan-Skandal in erster Linie auf die Nicht-Einhaltung der GMP-Regeln seitens des chinesischen Wirkstoffherstellers, auf ein Versagen der Kontrollinstanzen, auf das Nichterkennen des Risikos der Nitrosaminbildung durch die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA und das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) und schließlich auf nicht ausreichende Kontrollverfahren seitens des pharmazeutischen Herstellers zurückzuführen.

Mittlerweile veröffentlichte Erkenntnisse aus Inspektionen lassen vermuten, dass es der chinesische Wirkstoffhersteller mit der Umsetzung der GMP-Regeln nicht so genau genommen hat. So ist aufgefallen, dass er unbekannten Peaks in seinen Analyseverfahren nicht nachgegangen ist und auch Verfahrensänderungen nicht GMP-gerecht umgesetzt hat. Das sind gravierende Mängel. Dazu kommt, dass diese einer deutschen Behörde nicht aufgefallen sind. Ebenso wundert es mich, dass weder die EDQM noch die FDA das Risiko der Nitrosaminbildung erkannt haben. Angesichts der schlampigen Arbeitsweise des chinesischen Wirkstoffherstellers stellt sich allerdings die Frage, wie detailliert die EDQM und die FDA über die Änderung des Syntheseverfahrens informiert wurden und ob sie das Risiko hätten erkennen können. Schließlich ist die Nichterkennung der gebildeten Nitrosamine im Rahmen der ausgiebig durchgeführten Qualitätskontrollen seitens des pharmazeutischen Herstellers auf mangelnde Kenntnisse zum angewandten Syntheseverfahrens und die dadurch nicht an den Risiken angepasste Analytik zurückzuführen.

PZ: Welche Lehren und Konsequenzen sind aus den Vorkommnissen zu ziehen?

Tawab: In erster Linie sollten die Kontrollen der Wirkstoffhersteller vor Ort verstärkt werden. Diese sollten nicht nur system- sondern auch produktbezogen durchgeführt werden. Weiter plädiere ich für mehr Transparenz und eine lückenlose Offenlegung des Syntheseverfahrens auch gegenüber dem pharmazeutischen Fertigprodukthersteller, der letztendlich die Verantwortung für die Qualität seiner Produkte trägt. Im Zeitalter von Geheimhaltungsvereinbarungen dürfte dies kein Problem mehr darstellen.

Auch sollte sich der pharmazeutische Hersteller in Europa von der Informationsbereitschaft der ausländischen Wirkstoffhersteller unabhängiger machen und in verstärktem Maße Screening-Verfahren implementieren, die es ermöglichen, kleinste Änderungen am Verunreinigungsprofil zu erkennen, um zum richtigen Zeitpunkt die richtigen Fragen stellen zu können. Die Anwendung von Analyseverfahren in der Qualitätskontrolle, die nur auf die Bestimmung von bekannten und erwarteten Verunreinigungen zielen, hat schon vor zehn Jahren beim Heparin-Skandal und jetzt wieder beim Valsartan-Skandal versagt. Last but not least muss man sich über die Preisgestaltung bei Generika sowie deren Anpassung an einen erforderlichen höheren Prüfaufwand Gedanken machen.

PZ: Wie sollte das pharmazeutische Personal in der Apotheke informieren und besorgte Patienten beraten?

Tawab: An erster Stelle stehen die Vermeidung jeglicher Panikmache bei den Patienten und gegebenenfalls die Beratung zu möglichen alternativen Präparaten. Besorgte Patienten in Bezug auf den Gehalt von Nitrosaminen in ihren Produkten sollten an den entsprechenden pharmazeutischen Hersteller verwiesen werden. Dass das Vertrauen der Patienten in unsere Arzneimittelsicherheit gestört ist, ist verständlich. Umso mehr ist die sehr gute Arbeit des pharmazeutischen Personals in den Apotheken zu schätzen, das bisher tagtäglich dafür sorgt, das Vertrauen der Patienten in unsere Arzneimittel zu erhalten beziehungsweise wiederherzustellen.