»Quit the Shit«-Pharmakon in Entwicklung

Cannabis zählt zu den am häufigsten konsumierten psychotropen Substanzen weltweit. Deutschland macht hier keine Ausnahme. Das Bundesgesundheitsministerium informiert auf seiner Website, dass laut epidemiologischem Suchtsurvey von 2021 8,8 Prozent aller Erwachsenen im Alter von 18 bis 64 Jahren in den letzten zwölf Monaten mindestens einmal Cannabis konsumiert haben. Das sind rund 4,5 Millionen Personen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten ferner, dass in jedem vierten Fall ein problematischer Konsum besteht, heißt es dort.

In den vergangenen Jahren ist die Behandlungsnachfrage wegen einer Cannabiskonsumstörung stetig gestiegen. Das kann unterschiedliche Gründe haben, zum Beispiel mehr Konsumenten insgesamt, mehr intensive Konsumenten, höhere Verfügbarkeit auch potenterer Produkte mit einem höheren Gehalt an dem Hauptinhaltsstoff Δ-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und weniger Cannabidiol (CBD) oder schlichtweg mehr Awareness für die Konsumstörung und mehr Behandlungsangebote.

Psychotherapeutische Behandlungsansätze dominieren. Sie haben eine gewisse Wirksamkeit, allerdings sind die Effekte mäßig. Zugelassene Medikamente für die Behandlung einer Cannabiskonsumstörung gibt es bislang keine. Ein Cochrane-Review kam im Jahr 2019 zu dem Ergebnis, dass für alle untersuchten Pharmakotherapien eine unvollständige Evidenz für eine Wirksamkeit vorliegt. Für viele Endpunkte sei die Qualität der Evidenz niedrig oder sehr niedrig. Die Ergebnisse würden darauf hindeuten, dass zum Beispiel SSRI-Antidepressiva, Bupropion, Buspiron und Atomoxetin bei der Behandlung der Cannabisabhängigkeit wahrscheinlich von geringem Wert sind.

In »Nature Medicine« stellt ein Team um Professorin Dr. Margaret Haney vom Columbia University Irving Medical Center in New York nun einen ersten Vertreter einer ganz neuen Wirkstoffklasse für die Behandlung einer Cannabiskonsumstörung vor. Auch erste Ergebnisse aus Phase II der klinischen Testung wurden in dem Fachjournal-Artikel veröffentlicht.

Normalerweise wird der Typ-1-Cannabinoidrezeptor (CB1) im Gehirn durch Endocannabinoide aktiviert. Er spielt eine wichtige modulatorische Rolle bei Prozessen wie Vergnügen, Motivation, Kognition und Schmerz, die alle durch Cannabiskonsum beeinflusst werden, da auch THC diesen Rezeptor stimuliert. CB1-Rezeptorantagonisten blockieren die gesamte Rezeptoraktivität, wodurch die Endocannabinoid-Funktion stark beeinträchtigt wird und schwerwiegende Nebenwirkungen hervorgerufen werden können. An dieser Stelle sei an den ehemaligen Appetitzügler Rimonabant, einen CB1-Rezeptorantagonisten, erinnert, der kurz nach der Markteinführung wegen der Gefahr psychiatrischer Störungen wieder verschwand.

Die nun vorgestellte neue Wirkstoffklasse mit ihrem ersten Vertreter namens AEF0117 nennt sich signalspezifische Inhibitoren des CB1 (CB1-SSi). Ihre Entwicklung geht zurück auf eine frühere Entdeckung zum Steroid Pregnenolon, das als Reaktion auf hohe THC-Konzentrationen freigesetzt wird. Pregnenolon bindet an eine spezifische Stelle des CB1 und hemmt – ohne die Ligandenbindung zu verändern – eine Untergruppe intrazellulärer Reaktionen, die durch die CB1-Aktivierung ausgelöst werden. Insbesondere hemmt das Steroid CB1-vermittelte Veränderungen in der Phosphorylierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und in der Mitochondrien-Atmung, beeinflusst jedoch nicht CB1-vermittelte Veränderungen in zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), einem prototypischen zellulären Effekt von CB1-Agonisten. Aufgrund dieser signalspezifischen Wirkung hemmt Pregnenolon viele Wirkungen von THC, ohne per se Verhaltenseffekte hervorzurufen.

Pregnenolon hat eine kurze Halbwertszeit, eine geringe orale Bioverfügbarkeit und wird schnell in andere aktive Steroide umgewandelt, die Nebenwirkungen hervorrufen könnten. Aus diesen Gründen eignet es sich nicht als Wirkstoff zur Behandlung einer Cannabiskonsumstörungen. CB1-SSi und so auch AEF0117 wirken genauso wie Pregnenolon, haben aber den Vorteil, dass sie nicht in andere Steroide umgewandelt werden und günstigere pharmakologische Eigenschaften aufweisen.