Potente Sensibelchen in der Klinik

Analog zur CAR-T-Zelltherapie, bei der »normale« T-Zellen einem Patienten entnommen, im Labor mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet und dem Patienten zurückgegeben werden, befinden sich auch CAR-T_reg-Zelltherapien in der frühen klinischen Prüfung. So rekrutiert etwa Sonomabio, das Unternehmen, dessen Mitgründer Dr. Fred Ramsdell einer der Preisträger des diesjährigen Medizin-Nobelpreises ist, gerade Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Hidradenitis suppurativa für zwei Phase-I-Studien mit einem CAR-T_reg-Zellpräparat.

Tumoren entkommen dem Angriff des Immunsystems, indem sie sich ein immunsuppressives Milieu schaffen, in dem häufig ein Überfluss an T_reg herrscht. Zur Bekämpfung von Tumoren versucht man daher, T_reg gezielt zu schwächen. Entsprechende therapeutische Ansätze zielen etwa auf FOXP3 ab, auf das Oberflächenantigen CD25 oder auf den CC-Chemokin-Rezeptor 8 (CCR8), die T_reg ebenfalls stark exprimieren.

Eine Besonderheit von T_reg ist, dass sie verglichen mit Effektor-T-Zellen weniger ATP enthalten. Sie können deshalb weniger Glutathion produzieren, was sie anfälliger macht für oxidativen Stress. Dieser Stress lässt sich durch die Hemmung von CD39 und CD73 noch verstärken, weshalb auch Inhibitoren dieser Ektonukleotidasen klinisch bei Krebserkrankungen getestet werden.

Die gezielte Reduktion von T_reg bezweckt man auch mit der Hemmung des Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO1), das Tryptophan zu Kynurenin abbaut. Der genannte Metabolit hemmt die Proliferation von Effektor-T-Zellen und kurbelt die Differenzierung von T_reg an. Schließlich sind auch Inhibitoren des Zytokins Transforming Growth Factor β1 (TGFβ1) in der Prüfung, dessen dämpfende Wirkung auf das Immunsystem ebenfalls durch T_reg zustande kommt.

Generell könnten Krebstherapien, die auf T_reg abzielen, womöglich auch mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) kombiniert werden, da sich die beiden Ansätze ergänzen könnten. Allerdings ist zu dem Zusammenspiel von T_reg und ICI erst wenig bekannt. Eine unbeabsichtigte Überstimulation des Immunsystems könnte für den Patienten sehr gefährlich werden und muss deshalb vermieden werden.