PHARMAZIE

Kein Leben ohne Zelltod

Alles läuft in geordneten Bahnen ab: Erst schrumpft die Zelle, dann wird die DNA in kleine Teile zerlegt, einzelne Fragmente der Zelle bilden Bläschen, diese werden von den umliegenden Zellen verspeist, phagozytiert. Was sich wie ein Drama anhört, ist die Basis für die Lebensfähigkeit eines Organismus. "Ohne Apoptose wäre die Homöostase nicht aufrecht zu halten", sagte Professor Dr. Angelika Vollmar von der Universität München.

Die Apoptose ist ein genetisch fixiertes Selbstmordprogramm, mit dem sich geschädigte Zellen selbst entsorgen. Im Gegensatz zur Nekrose, der anderen Form des Zelltodes wir bei der Apoptose kein umliegendes Gewebe geschädigt, es läuft keine Entzündungsreaktion ab. Vollmar: "Apoptose ist ein sauberer Tod, der keine Spuren hinterlässt."

Der Startschuss für den zellulären Selbstmord kann an zwei Stellen fallen: Am Fas-Rezeptor und in den Mitochondrien. Wenn an den Fas-Rezeptor sein Ligand andockt, bilden sie den DISC (death inducing signal complex). Dieser aktiviert intrazellulär die Casapase-8, die wiederum Caspase-3 stimuliert. In der Folge werden "Todessubstrate gebildet die in den Zellkern wandern und dort die Apoptose einleiten.

Der zweite Signalweg beginnt mit dem Ende eines Mitochondriums. Dieses verliert seine Membranstabilität und platzt. Dabei gelangt Cytochrom C aus dem Zellkraftwerk ins Zytosol. Hier bildet es mit Apaf-1 und Caspase-8 einen Komplex, der wiederum Caspase-3 aktiviert. Der weitere Weg verläuft wie bei der Induktion über den Fas-Rezeptor.

Neben der physiologischen Bedeutung der Apoptose wird auch ihre pathologische Komponente immer klarer. Rund 70 Prozent aller Krankheiten entstehen laut Vollmar über eine Entgleisung der Apoptose. Bei Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson ist sie zu stark, bei einigen Autoimmunerkrankungen oder Tumoren ist sie zu schwach.

Beeinflusst wird das Selbstmordprogramm durch Peptide der Bcl-2-Familie. Während die in der Mitochondrien-Membran lokalisierten Substanzen Bcl-2 und Bcl-x den Prozess hemmen, bewirken Bax, Bak und Bid, eine Induktion der Apoptose. Eine weitere Substanz, C-Flip, blockiert die Kommunikation zwischen DISC und Caspase-8 und wirkt deshalb als Apoptose-Hemmer.

Vollmar erläuterte, dass Bcl-2 und Bcl-x in Lymphomzellen überexprimiert werden. In Leberkrebszellen ist dagegen Apaf-1 ausgeschaltet. Außerdem ist der Fas-Rezeptor herunter reguliert. Beides führt dazu, dass die Zellen sich ungehindert vermehren können weil das Selbstmordprogramm nicht mehr funktioniert.

Mittlerweile haben Wissenschaftler festgestellt, dass alle Chemotherapeutika Apoptose-Induktoren sind. So reguliert Doxorubicin den Fas-Liganden hoch. Die Tumorzelle kann dann leichter sterben. Allerdings funktioniert dies nur, wenn die nachfolgenden Schritte der Apoptose nicht gestört sind. In das Werk von Bcl-2 greift Taxol ein. Es aktiviert eine Kinase, die die Apoptose-hemmende Substanz in eine inaktive Variante überführt.

Zwei weitere Apoptose-Induktoren sind Mistellektin und der Arnika-Inhaltsstoff Helanin. Mistellektin aktiviert die Caspase-8 auch wenn der Fas-Ligand nicht an seinen Rezeptor bindet. Helanin bewirkt den Zusammenbruch des Potenzials an der Mitochondrien-Membran. Cytochrom gelangt ins Zytosol und leitet die Apoptose ein. Die Kenntnis dieser Zusammenhänge ermögliche eine gezielte Krebstherapie, ist Vollmar überzeugt.
In ersten Studien werden heute auch Substanzen getestet, die gezielt in die Apoptose eingreifen. Das Antisensenukleotid Genesense blockiert die m-RNA von Bcl-2 und stoppt so die Produktion des Apoptose-Hemmers in der Zelle. Neben Genesense, dass sich in klinischen Studien der Phase I befindet, werden zurzeit rund 80 weitere Substanzen auf ihr apoptotisches Potenzial getestet.

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