Phase-III-Daten zu Donanemab veröffentlicht

Eine Überraschung war die Veröffentlichung der Phase-III-Daten zu Donanemab im Fachjournal »JAMA« keineswegs, denn bereits Anfang Mai hatte Eli Lilly in einer Pressemitteilung ausführlich vorab über die Ergebnisse berichtet. Nun sind sie also auch schwarz auf weiß in einem Peer-reviewed-Journal nachzulesen – ein wichtiger Schritt für den Hersteller auf dem Weg zur Zulassung. Diese strebt das Unternehmen für Donanemab zunächst in den USA an; der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) liegt zurzeit noch kein entsprechender Antrag vor.

Wie der Konkurrent Lecanemab (Leqembi™ von Biogen/Eisai), der bereits über eine US-Zulassung verfügt, adressiert Donanemab Ablagerungen von β-Amyloid (Aβ) im Gehirn und sorgt für deren Abbau – womöglich sogar schneller als Lecanemab. Dies kann bei Patienten mit beginnender Alzheimer-Demenz das Fortschreiten des kognitiven Abbaus verlangsamen, jedoch nicht stoppen oder gar umkehren. Die Nebenwirkungen der Antikörper können schwerwiegend sein; spezifisch sind etwa amyloidbedingte Bildgebungsanomalien (ARIA), die sich als vorübergehende Schwellungen in bestimmten Gehirnbereichen (ARIA-E) oder als Mikroblutungen (ARIA-H) äußern können. Der Verdacht steht im Raum, dass ARIA eine Volumenabnahme des Gehirns bewirken könnten.

Auch in der jetzt erschienenen Publikation berichtet das Autorenteam um Dr. John R. Sims, einem Mitarbeiter von Eli Lilly, über das Vorkommen von ARIA: ARIA-E traten in der 18-monatigen Studie bei 205 von 853 mit Donanemab behandelten Patienten auf (24,0 Prozent) und in der Placebogruppe bei 18 von 874 Patienten (2,1 Prozent). 52 der betroffenen Patienten mit ARIA-E unter Donanemab, aber keiner aus der Placebogruppe, zeigten Symptome wie Kopfschmerzen oder verstärkte Verwirrtheit, teilweise aber auch Krampfanfälle. ARIA-H waren unter Donanemab mit 268 Betroffenen (31,4 Prozent) ebenfalls häufiger als unter Placebo (119 Betroffene beziehungsweise 13,6 Prozent).

Die Wirksamkeit von Donanemab wurde anhand von etablierten Scores wie der integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS) und der Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB) erfasst. Die Teilnehmer zeigten zu Beginn der Studie erst milde Symptome. Insgesamt verzögerte die Gabe von Donanemab das Fortschreiten der Erkrankung gemäß der Scores verglichen mit Placebo um etwa vier Monate. Tendenziell profitierten Patienten mit niedriger bis moderater τ-Pathologie mehr als solche mit hoher τ-Belastung und solche mit doppeltem APOE4-Risikogen.

Drei Patienten in der Verumgruppe und ein Patient in der Placebogruppe verstarben im Studienverlauf; diese Todesfälle wurden als therapieassoziiert eingestuft. Alle drei Verstorbenen aus der Donanemab-Gruppe hatten stark ausgeprägte ARIA entwickelt. Die Autoren eines begleitenden Editorials um Professor Dr. Eric W. Widera von der University of California in San Francisco weisen darauf hin, dass es auch unter Lecanemab bereits solche Todesfälle gegeben habe und dass sie möglicherweise auf einer Destabilisierung der Wände von Blutgefäßen im Gehirn infolge der Aβ-Beseitigung beruhten. Auch die Verfasser eines zweiten Editorials um Professor Dr. Jennifer J. Manly von der Columbia University in New York gehen auf die Risiken der Therapie ein, die gegen ihren Nutzen abzuwägen seien.

Um dies fundiert tun zu können, fehlten vor allem für Minderheiten wie Dunkelhäutige, Asiaten und Hispanics noch Daten, da diese Gruppen in der Studie stark unterrepräsentiert gewesen seien. Dies und der voraussichtlich sehr hohe Preis des Antikörpers werde den Zugang für sozial schwache Patienten in den USA nach einer Zulassung sehr erschweren, bemängelt die Gruppe um Manly.