Phase-IIb-Daten für zwei neue Triglyzeridsenker

Am 7. April erschienen im Fachjournal »JAMA Cardiology« und im »New England Journal of Medicine« die Ergebnisse der Phase-IIb-Studien SHASTA-2 und Bridge–TIMI 73a. Beide Untersuchungen schlossen Patienten mit erhöhten Triglyzeridwerten ein und waren placebokontrolliert. Und in beiden Fällen konnte für die Untersuchungssubstanz, ein auf die Senkung von APOC-III abzielendes Agens, eine überlegene Wirksamkeit nachgewiesen werden. Überraschend ist dies nicht, denn dass APOC-III als Target bei Hypertriglyzeridämie erfolgreich genutzt werden kann, zeigt der zugelassene Wirkstoff Volanesorsen (Waylivra®).

Wie Volanesorsen ist Olezarsen ein Antisense-Oligonukleotid, also eine kurzkettige synthetische Nukleinsäure. Sie bindet jeweils an die mRNA, die für APOC-III kodiert, und unterbindet so die Synthese des Proteins. Daraufhin sinkt der Triglyzeridspiegel – und zwar massiv. In der Studie Bridge–TIMI 73a reduzierte die monatliche subkutane Gabe von 50 beziehungsweise 80 mg Olezarsen den Triglyzeridspiegel nach sechs Monaten um 49,3 beziehungsweise 53,1 Prozent verglichen mit Placebo. An der Studie nahmen 154 Patienten teil, die entweder einen stark erhöhten Triglyzeridspiegel hatten (≥500 mg/dl) oder bei einem moderat erhöhten Triglyceridspiegel (150 bis 499 mg/dl) weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen.

Plozasiran schaltet ebenfalls die APOC-III-kodierende mRNA aus, aber auf dem Weg der RNA-Interferenz. Es handelt sich um eine small interfering RNA (siRNA), also ein Siran. Auch Plozasiran wird subkutan verabreicht, aber nur einmal alle drei Monate. In der SHASTA-2-Studie führten zwei Injektionen an Tag 1 und nach zwölf Wochen mit jeweils entweder 10, 25 oder 50 mg Plozasiran dosisabhängig zu einem placebobereinigten Rückgang des Triglyzeridspiegels um maximal 57 Prozent. Die Wirksamkeit wurde nach 24 Wochen bestimmt, aber auch nach 48 Wochen war der Unterschied zu Placebo noch signifikant. Ausgewertet wurden 226 Teilnehmende mit stark erhöhtem Triglyzeridspiegel.

Sowohl Olezarsen als auch Plozasiran wurden generell gut vertragen. Beide Wirkstoffe beeinflussten auch diverse andere Lipidwerte im Blut, etwa das Non-HDL-Cholesterol. Der LDL-Cholesterolspiegel wurde dabei aber nicht gesenkt, sondern stieg im Gegenteil unter der höchsten Dosis von Plozasiran sogar an.