Erste Enzymersatztherapie bei Mukopolysaccharidose I

Der seltenen, aber sehr schwer verlaufenden Erbkrankheit Mukopolysaccharidose I steht man bis heute recht hilflos gegenüber. Lediglich die Symptome werden behandelt, die Progression jedoch nicht aufgehalten. Mit Aldurazyme kann das fehlende Enzym mittels Infusion zugeführt werden. Ein Zulassungsantrag als Orphan Drug liegt der EMEA bereits vor.

Krankheiten, die wie Mukopolysaccharidose I (MPS I) in Deutschland eine Inzidenz von 1:145.000 aufweisen, scheinen nur in der Literatur zu existieren. Tritt ein solch seltene Erkrankung wirklich auf, stellt sich neben dem Problem der Diagnose das der Therapie. Denn so genannte Orphan drugs zu entwicken, bedeutet einen erheblichen finanziellen Aufwand, der mittlerweile jedoch mit erleichterten Zulassungsverfahren belohnt wird.

Die MPS I ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die auf Fehlfuntion und/oder Mangel an alpha-L-Iduronidase beruht. Fehlt dieses Enzym, sammeln sich komplexe sulfatierte Kohlenhydrate, wie Dermatan- und Heparansulfat, in den Lysosomen der Zellen an. Da beide Glycosaminoglycane in fast allen Körperzellen vorkommen, sind bei der MSP I viele Gewebetypen betroffen. So wird verständlich, dass sich die Krankheit multisystemisch manifestiert und einen chronischen und progredienten Verlauf nimmt.

Das Erscheinungsbild der MPS I ist sehr vielfältig. Zu den Frühsymptomen zählen chronische Bronchitiden (lautes Atmen), häufige Nabel- oder Leistenbrüche, Kleinwuchs und morphologische Veränderungen des Gesichts (so genanntes Wasserspeiergesicht) und des Skeletts. Als Folge wird die Herz- und Lungenfunktion sowie die körperliche Leistungsfähigkeit geschwächt, in einigen Fällen kommt es zu einer geistigen Retardierung. Die meisten Patienten mit MPS I sterben schon früh an den Folgekomplikationen.

Urintest zur Diagnose

Einen ersten Hinweis auf MPS I gibt die Messung von Sulfat-haltigen Mukopolysacchariden im Urin. Bei einer vermehrten Ausscheidung im 24-Stunden-Harn wird das Ausscheidungsmuster mittels Elektrophorese weiter differenziert, um die Unterform der Erkrankung bestimmen zu können.

Eine definitive Diagnose liefert jedoch erst der Nachweis des Enzymdefekts in weißen Blutkörperchen oder in Gewebekultur gezüchteten Hautzellen (Fibroblasten). Die Enzymbestimmung aus der Blutprobe liefert zwar eher Resultate, eine Kultur von Fibroblasten erlaubt jedoch mehrere Untersuchungen. Gerade für die Vorbereitung einer Enzymersatztherapie werden so biochemische und molekulargenetische Daten gewonnen, die eine Aussage über den vermutlichen Verlauf der Erkrankung ermöglichen.

Bisher standen zur Behandlung der Patienten nur symptomatische Methoden zur Verfügung. Die Deformierung von Knochen und Gelenken mit den damit verbundenen Störungen des Bewegungsapparates kann durch Physiotherapie gemildert werden. Auch operative Eingriffe wie Hüftoperationen sind im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt nicht selten. Dabei besteht allerdings die Gefahr, dass eine Narkose die Atmung noch zusätzlich erschwert. In der Regel wird daher ein Tubus gelegt.

Einlagerungen von Mukopolysacchariden in Zunge, Kehlkopf und Luftröhre engen die Luftwege stark ein. Eine „schlaffe“ Trachea, übermäßige Sekretbildung und die Ablagerung in Schleimhäuten verschlimmern die Atembeschwerden. Eine Deformierung des Brustkorbs oder die Vergrößerung von Leber und Milz schränken auch die Atembewegungen ein, so dass Lungenentzündungen begünstigt werden. Daher sollten Atemtherapien frühzeitig einsetzen. Die durch Hornhauttrübungen hervorgerufenen schweren Sehprobleme können mit Hornhauttransplantationen, der chronische Hörverlust mit Paukenröhrchen und Hörgeräten gemildert werden.

In einigen Fällen hilft eine Knochenmarkstransplantation, die jedoch auf Grund der typischen Komplikationen, wie hohes Infektionsrisiko nach Chemotherapie oder Abstoßungsreaktionen, selten erfolgt. Sie sollte möglichst vor dem zweiten Lebensjahr stattfinden.

Das fehlende Enzym ersetzen

Die Alpha-L-Iduronidase wird rekombinant aus Ovarienzellen des chinesischen Hamsters gewonnen und als wöchentliche Infusion in einer Dosierung von 100 Einheiten/kg Körpergewicht gegeben (Handelsname: Aldurazyme®). Insgesamt wurden bislang über 70 Kinder behandelt. Im Jahr 2001 lief eine Phase-I/II-Studie mit zehn, anschließend eine Phase-III-Studie mit 45 Kindern, die sich jeweils in der offenen Verlängerung befinden. Die primären Endpunkte Lungenkapazität, gemessen als forciertes exspiratorisches Volumen, und Ausdauerleistung, gemessen anhand der Gehstrecke in sechs Minuten, verbesserten sich deutliche infolge der Enzymgabe. Das Präparat kann jedoch auf eine eventuelle geistige Retardierung keinen Einfluss nehmen, da das Enzym nicht ZNS-gängig ist. Die Verträglichkeit scheint trotz beobachteter Antikörperbildung gut zu sein.

In den USA besteht für Aldurazyme der so genannte Priority Review Status, der eine beschleunigte Zulassung von Produkten für bislang nicht behandelbare Krankheiten ermöglicht. Die Beraterkommission der Food and Drug Administration (FDA) gab Mitte Januar eine positive Bewertung, die FDA hält die klinischen Daten ebenfalls für ausreichend. Der Hersteller BioMarin/Genzyme muss noch einige formelle Daten bezüglich der Vermarktung, Produktkennzeichnung und der Herstellungskontrolle vorlegen. So ist eine Zulassung in den USA noch in diesem Frühjahr möglich.

Der EMEA (European Agency for Evaluation of Medical Products) prüft ebenfalls den Zulassungsantrag für Aldurazyme. Die Firma rechnet mit einem Bescheid im ersten Halbjahr 2003. Für die circa 150 deutsche Patienten mit der Diagnose MPS I könnte somit schon bald eine Therapie zu Verfügung stehen, die das fehlende Enzym ersetzt, bestehende Symptome bessert und die Progression der Krankheit aufhält. Die Behandlung wird vermutlich ebenso teuer sein wie die Enzymersatztherapien bei Morbus Gaucher oder Morbus Fabry und sich auf etwa 200.000 Euro pro Jahr belaufen.

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