Pharmazie NEUE ARZNEISTOFFE

Levofloxacin, ein neuer Gyrasehemmer vom Fluorchinolontyp

Levofloxacin ist das S-Enantiomer von Ofloxacin und kann als einmal täglich zu gebende Alternative zu anderen Fluorchinolonen in der Behandlung von Harnwegsinfekten sowie Haut- und Weichteilinfektionen eingesetzt werden. Noch bedeutender ist sein alternativer Einsatz bei Atemwegsinfektionen.

Gyrasehemmer haben sich zu einer bedeutenden Antibiotikaklasse entwickelt. Nalixidinsäure, der erste Vertreter dieser Gruppe, gilt heute aufgrund der unzureichenden antibakteriellen Wirkung, rascher Resistenzentwicklung und ungünstigen pharmakokinetischen Eigenschaften als obsolet. Die Chinolone der ersten Generation wie Nalixidinsäure, Pipemidsäure, Cinoxacin, Rosoxacin wirken nur gegen gramnegative Bakterien. Mit der Fluorierung am C6-Atom des Chinolongrundgerüstes wurde nicht nur die antibakterielle Aktivität und die systemische Verfügbarkeit verbessert, sondern das Wirkspektrum zumindest in vitro auch auf grampositive Erreger wie Pneumokokken ausgedehnt. Die neueren Fluorchinolone wie Levofloxacin, Sparfloxacin (Zagam®) und Grepafloxacin bedeuten einen Fortschritt dahingehend, daß sie auf Gewichtsbasis über die bisherigen positiven Eigenschaften der Chinolone hinaus, auch gegen grampositive Kokken und atypische Erreger, wie zum Beispiel Chlamydien und Mykoplasmen, eine verbesserte Aktivität aufweisen. Aufgrund ihrer absoluten Wirksamkeit, dem breiten Wirkspektrum und der relativ guten Verträglichkeit gelten sie als Alternativen zur Behandlung von ambulant, aber auch in der Klinik erworbenen Infektionen (1).

Chemische Klassifikation

Levofloxacin, (-)-(S)-9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de][1,4] benzoxazin-6-carbonsäure-Hemihydat, CAS 100986-85-4, ist ein Breitspektrumantibiotikum aus der Fluorchinolonreihe. Es ist das (-)-S-Enantiomer von Ofloxacin. Ofloxacin weist eine tricyclische Struktur auf, bei der eine Methylgruppe in der C3-Position des Oxazinringes zu einem Asymmetriezentrum in dieser Position führt. Bei Untersuchungen zu Strukturwirkungsbeziehungen erwies sich das S-(-) Enantiomer von Ofloxacin (Levofloxacin) in antibakteriellen Tests als 8- bis 128mal stärker wirksam als das (+)-Enantiomer (1).

Indikation und Anwendung

Levofloxacin ist angezeigt zur Behandlung von akuter Sinusitis, akuter Exazerbation von chronischer Bronchitis, ambulant erworbener Pneumonien, Haut- und Weichteilinfektionen sowie bei komplizierten Infektionen der ableitenden Harnwege, einschließlich Nierenbeckenentzündung. Levofloxacin kann peroral und intravenös angewandt werden. Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf und beträgt maximal 14 Tage. Sie soll mindestens 48 bis 72 Stunden über die Entfieberung oder die nachweisliche Eradikation des Erregers hinaus fortgesetzt werden. Zur intravenösen Infusion muß Levofloxacin langsam über mindestens eine Stunde appliziert werden, da ansonsten unerwünschte Wirkungen in Form von Tachykardien oder Blutdruckabfällen auftreten können. Aufgrund der Bioäquivalenz der intravenösen zur peroralen Applikationsform kann nach einigen Tagen von der intravenösen Initialbehandlung bei gleicher Dosis auf die perorale Darreichungsform gewechselt werden.

Peroral werden 500 mg Levofloxacin einmal täglich bei Sinusitis gegeben (Behandlungsdauer 10 bis 14 Tage) und 250 bis 500 mg einmal täglich bei akuten Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (7 bis 10 Tage). Zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie werden 500 mg Levofloxacin intravenös oder peroral einmal oder zweimal täglich über 7 bis 14 Tage verabreicht. Bei Patienten mit komplizierter Harnwegsinfektion oder Nierenbeckenentzündung kann Levofloxacin in einer Dosis von 250 mg über 7 bis 10 Tage einmal täglich peroral oder intravenös gegeben werden. Bei entsprechend schwerem Krankheitszustand ist die intravenös zu verabreichende Dosis gegebenenfalls zu erhöhen. 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich (peroral) über eine Behandlungsdauer von 7 bis 14 Tagen ist für Haut- und Weichteilinfektionen in Betracht zu ziehen. Falls intravenös behandelt werden soll, wird vom Hersteller eine höhere Dosierung von zweimal täglich 500 mg empfohlen (1 - 7).

Wirkung und Wirkungsmechanismus

Wie andere Fluorchinolone hemmt Levofloxacin die bakterielle Topoisomerase. Das Enzym wird auch DNA- Gyrase genannt, weshalb die Substanzen auch als Gyrasehemmer bezeichnet werden. Die bakterielle Topoisomerase ist in das sogenannte Supercoiling der bakteriellen DNA involviert. Levofloxacin weist eine breite antibakterielle Wirkung gegen eine Reihe grampositiver und gramnegativer Keime auf. Gegen Streptococcus pneumoniae scheint Levofloxacin im Vergleich zu Ciprofloxacin oder Ofloxacin in den empfohlenen Dosierungen besser zu wirken. Levofloxacin wirkt auch gegen atypische und intrazellulär angesiedelte Keime wie Chlamydien, hat aber eine geringe Wirkung gegen Anaerobier. Methicillin- oder Oxacillin-empfindliche Staphylokokken sind auch gegen Levofloxacin empfindlich (1 - 7).

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen nach Anwendung von Levofloxacin gleichen im allgemeinen denen der anderen Fluorchinolone. Schwindel (1,1 bis 3 Prozent) und Diarrhöe (1,1 bis 2,9 Prozent) gehören zu den häufigeren unerwünschten Wirkungen, die nach peroraler oder intravenöser Gabe beobachtet wurden. Venenentzündungen und Rötung an der Infusionsstelle können nach intravenöser Gabe auftreten. Insgesamt scheint die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen nach Levofloxacin (3,3 Prozent) geringer zu sein als nach anderen Fluorchinolonen wie Ofloxacin (4,3 Prozent), Ciprofloxacin (5,5 bis 10,2 Prozent) oder Pefloxacin (8 Prozent).

Als schwerwiegende unerwünschte Wirkungen treten in seltenen Fällen pseudomembranöse Kolitis und hämolytische Anämien auf. Die Arzneimittelsicherheit und Wirksamkeit von Levofloxacin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bislang nicht untersucht (siehe auch Kontraindikationen). Fluorchinolone wie Levofloxacin verursachen bei jungen Tieren verschiedener Spezies Arthropathien und Osteochondrose. Selten (< 0,1 Prozent) treten Arthralgien, Myalgien und Sehnenbeschwerden einschließlich Tendinitis auf. Sehr selten (< 0,01 Prozent) kann wie bei anderen Fluorchinolonen eine Sehnenruptur, zum Beispiel der Achillessehne, auftreten. Eine Photosensibilisierung nach Levofloxacin tritt in vergleichbarer Häufigkeit wie nach Ofloxacin und Ciprofloxacin auf. Zentralnervöse Wirkungen wie Krämpfe können in Zusammenhang stehen mit dem gleichzeitigen Gebrauch von Theophyllin und nichtsteroidalen Antiphlogistika und treten offensichtlich seltener auf als unter Ofloxacin (1 - 7).

Kontraindikationen

Levofloxacin darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Levofloxacin und andere Chinolone oder einen der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels, bei Patienten mit Epilepsie, Sehnenbeschwerden nach früherer Anwendung von Fluorchinolonen oder bei Kindern und Jugendlichen in der Wachstumsphase. Zudem ist die Substanz während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Wechselwirkungen

Levofloxacin bildet wie andere Fluorchinolone mit zweiwertigen oder dreiwertigen Kationen Komplexe. Daher sollten keine Eisensalze oder Magnesium- oder Aluminium-haltige Antacida bis zu zwei Stunden vor oder nach der Anwendung von Levofloxacin eingenommen werden. Für Calciumcarbonat konnte keine Wechselwirkung nachgewiesen werden. Auch Sucralfat sollte am besten zwei Stunden nach Gabe von Levofloxacin eingenommen werden, um eine verminderte Bioverfügbarkeit von Levofloxacin zu vermeiden. In klinischen Prüfungen konnte zwar keine pharmakokinetische Interaktion von Levofloxacin mit Theophyllin nachgewiesen werden. Um eine deutliche Herabsetzung der Krampfschwelle (siehe Kontraindikation Epilepsie) zu vermeiden, sollte Levofloxacin aber nicht gleichzeitig mit Theophyllin oder nichtsteroidalen Antiphlogistika gegegeben werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Mitteln, die die tubuläre renale Sekretion beeinflussen, zum Beispiel Probenecid und Cimetidin, sollte Levofloxacin vorsichtig dosiert werden. Dies gilt besonders für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Halbwertszeit von Ciclosporin wird bei gleichzeitiger Gabe von Levofloxacin um 33 Prozent verlängert.

In pharmakologischen Studien wurde eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik für folgende Arzneimittel ausgeschlossen: Calciumcarbonat, Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin und Warfarin (1 - 7).

Pharmakokinetik

Peroral verabreichtes Levofloxacin wird schnell und fast vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt fast 100 Prozent und wird durch Mahlzeiten nicht beeinflußt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von 7 bis 9 Stunden werden Steady-state-Plasmaspiegel nach zwei bis drei Tagen erreicht. Levofloxacin weist im Dosisbereich zwischen 50 und 600 mg eine lineare Pharmakokinetik auf. Circa 30 bis 40 Prozent der Substanz wird an Serumproteine gebunden. Der Arzneistoff verteilt sich gut in den Zielorganen, den Atemwegen, der Haut, im Urin und der Prostata. Aufgrund seiner Aufnahme in die Zellen ist die Substanz auch zur Behandlung von intrazellulär gelagerten Keimen (zum Beispiel Chlamydia pneumoniae) geeignet. Die Elimination erfolgt vorwiegend unmetabolisiert renal (> 85 Prozent), weshalb bei Einschränkung der Nierenfunktion die Dosis entsprechend auf bis zu 125 mg/Tag zu erniedrigen ist. Die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser oder peroraler Verabreichung unterscheiden sich nicht wesentlich; deshalb kann zwischen peroralem und intravenösen Verabreichungsweg gewechselt werden. Bei älteren Patienten und zwischen Männern und Frauen gibt es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik (1 - 7).

Klinische Prüfung

Die Wirksamkeit von Levofloxacin wurde in Vergleichsstudien in jeder der zugelassenen Indikationen belegt, ergänzt durch Studien in einigen Indikationen ohne Vergleichsbehandlung. Daten von mehr als 5600 Patienten wurden in Bezug auf mindestens einen Hauptwirksamkeitsparameter ausgewertet: klinische Heilungsrate, klinische Erfolgsrate (klinische Heilung oder Verbesserung) und bakteriologisch nachgewiesene Eradikationsrate.

Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie erzielte Levofloxacin in der Dosis von 500 mg/Tag eine vergleichbare klinische Erfolgsrate (95,2 Prozent) wie Amoxicillin/Clavulansäure 1500/375 mg/Tag (95,3 Prozent), wenn die Dosierungsschemata über 7 bis 10 Tage angewandt wurden. Dagegen wies intravenös oder peroral verabreichtes Levofloxacin in einer Dosis von 500 mg pro Tag eine höhere klinische Erfolgsrate (96 Prozent) auf, im Vergleich zur Behandlung mit intravenösem Ceftriaxon (1 oder 2 g/Tag); ebenso gegenüber peroral verabreichtem Cefuroximaxetil (1000 mg/Tag, 90 Prozent).

Bei Exazerbation einer chronischen Bronchitis erwies sich Levofloxacin in der Dosierung von 250 oder 500 mg einmal täglich über 7 bis 10 Tage als gleich wirksam zu Cefuroximaxetil 250 mg zweimal täglich. Levofloxacin in der Dosierung von 500 mg einmal täglich war auch ebenso wirksam wie Cefuroximaxetil 250 mg zweimal täglich oder Cefaclor 250 mg dreimal täglich, selbst wenn Levofloxacin kürzer (5 bis 7 Tage) angewandt wurde als die Vergleichsantibiotika (7 bis 10 Tage).

Auch bei akuter Sinusitis wirkte 500 mg Levofloxacin einmal täglich gleich gut wie die dreimal täglich verabreichte Kombination aus Amoxicillin und Clavulansäure (500 mg/125 mg) oder zweimal täglich gegebenes Clarithromycin (500 mg).

Wurden die Eradikationsraten gegen Keime der Atemwege in klinischen Prüfungen ausgewertet, so wies Levofloxacin Eradikationsraten von 89 bis 100 Prozent auf, gegen S. pneumoniae, M. catarrhalis, E. coli, H. influenzae, H. parainfluenzae, K. pneumoniae, C. pneumoniae, M. pneumoniae und L. pneumophila. Dagegen war die Eradikationsrate gegen P. aeruginosa (63 Prozent) und S. aureus (70 Prozent) geringer.

Bei Patienten mit unkomplizierten Haut- und Weichteilinfektionen wirkte einmal täglich verabreichtes Levofloxacin gleich gut wie peroral zweimal täglich gegebenes Ciprofloxacin. Die klinische Erfolgsrate betrug für Levofloxacin hierbei 97 Prozent. Bei komplizierten Infekten der ableitenden Harnwege führte der Vergleich zwischen Levofloxacin und entweder Ciprofloxacin oder Lomefloxacin zu ebenso guten Therapieerfolgen (1 - 7).

Wertende Zusammenfassung

Neuere Fluorchinolone wie Levofloxacin, Sparfloxacin und Grepafloxacin haben eine höhere antibakterielle Wirksamkeit als ältere Chinolone, unter anderem gegen Streptokokken, und bieten somit eine therapeutische Alternative in der Behandlung von Infektionen der Atemwege. Levofloxacin ist im Unterschied zu Ofloxacin in den zugelassenen Dosierungen besonders zur Behandlung von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen und anderen Infektionen der Atemwege geeignet, die durch S. pneumoniae, H. influenzae, Legionella spp., M. pneumoniae und C. pneumoniae verursacht werden. Im Hinblick auf die Verträglichkeit scheinen unter Levofloxacin weniger unerwünschte Wirkungen (3,3 Prozent) aufzutreten als unter Ciprofloxacin (5,5 - 10,2 Prozent) oder seinem Racemat Ofloxacin (4,3 Prozent). Auch treten einige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unter Levofloxacin seltener auf als unter Fluorchinolonen. Levofloxacin bietet den Vorteil der 100prozentigen Bioverfügbarkeit, so daß es sequentiell als intravenöse Therapie, gefolgt von einer peroralen Behandlung, ohne Dosisanpassung gegeben werden kann. Die einmal tägliche Gabe ermöglicht ein patientengerechteres Behandlungsschema und verbessert die Compliance. Die Wirksamkeit von Levofloxacin bei komplizierten Infektionen der ableitenden Harnwege, einschließlich einer Pyelonephritis, macht dieses Antibiotikum zu einer Alternative zu anderen Fluorchinolonen.

PZ-Arzneimittelprofil Levofloxacin ist der arzneilich wirksame Bestanteil von Tavanic® i.v. 500 mg, mit 500 mg in 100 ml Infusionslösung (5mg/ml), Tavanic® 250 mg Tabletten, Filmtabletten mit 256,3 mg Levofloxacin x 0,5 H2O und Tavanic® 500 mg Tabletten, Filmtabletten mit 512,46 mg Levofloxacin x 0,5 H2O.

Tavanic® i.v. 500 mg Infusionslösung enthält folgende Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure (q.s.: pH 4,8) und Wasser für Injektionszwecke (Na+-Konzentration: 154 mmol/L)

Die Filmtabletten enthalten folgende Hilfsstoffe: im Tablettenkern Crospovidon, Methylhydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose und Octadecanylhydrogenfumarat-Natriumsalz; im Tablettenfilm Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 8000, Talkum; als Farbstoffe Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat (E 172) und Eisen-(III)-oxid (E 172) (2, 3).

Verantwortlich:
Arzneimittelinformationsstelle der ABDA
Carl-Mannich-Straße 26
65760 Eschborn

Literatur:
(1) N.N., Levofloxacin. Drugs Fut. 17 (1992) 559 - 563.
(2) N.N., Tavanic® i.v. 500 mg., Fachinformation, Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH, Stand Januar 1998.
(3) N.N., Tavanic® 250 mg Tabletten, Tavanic® 500 mg Tabletten, Fachinformation, Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH, Stand Januar 1998.
(4) Fish, D. N., Chow, A. T., The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin. Pharmacokinet. 32 (1997) 101 - 119.
(5) Shah, P. M., Levofloxacin. Arzneimittelther. 16 (1998) 238 - 243.
(6) Martin, S. J., et al., Levofloxacin and sparfloxacin: new quinolone antibiotics. Ann. Pharmacother. 32 (1998) 320 - 336.
(7) Langtry, H. D., Lamb, H. M., Levofloxacin. Its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract. Drugs 56 (1998) 487 - 515

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