Erlotinib verlängert signifikant das Überleben |
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19.07.2004 00:00 Uhr |
Erlotinib (Tarceva®), ein oraler Tyrosinkinasehemmer, verlängerte in einer Phase-III-Studie das Leben von „austherapierten“ Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom um fast die Hälfte. Damit sei erstmals die prinzipielle Effektivität des Wirkprinzips nachgewiesen, sagte Professor Dr. Christian Manegold auf einer Pressekonferenz in Frankfurt am Main.
Lungenkrebs ist in Deutschland unter den Krebskrankheiten die häufigste Todesursache – jährlich sterben 40.000 Menschen an dieser Krebsform. Dabei ist der nicht kleinzellige Lungenkrebs (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit 80 Prozent die häufigste Form. Trotz der etablierten und wirksamen Behandlungsmöglichkeiten wie Operation, Strahlen- und Chemotherapie sind die Aussichten auf Heilung immer noch sehr gering. Wird der Tumor im Frühstadium entdeckt und ist er noch sehr klein, liegen die Heilungschancen bei über 70 Prozent. Da Lungenkrebs jedoch selten Beschwerden verursacht, wird er oft erst entdeckt, wenn er bereits Metastasen gestreut hat. Im Durchschnitt leben fünf Jahre nach Diagnosestellung nur noch 15 Prozent der Lungenkrebspatienten.
Erste Proof-of-principle-Studie
An der multizentrischen Phase-III-Studie BR.21 nahmen 731 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC teil, die bereits mit mindestens einer Chemotherapie vorbehandelt waren. Sie erhielten täglich entweder 150 mg Erlotinib oder Placebo. Primärer Studienendpunkt war das Überleben.
Die mit Erlotinib behandelten Patienten überlebten 6,7 Monate, verglichen mit 4,7 Monaten in der Placebogruppe. Dies entspricht einer Verbesserung um 42,5 Prozent. Insgesamt waren nach einem Jahr noch 31 Prozent der Patienten unter Verum am Leben und 22 Prozent der Kontrollgruppe. „Diese Studie ist die erste placebokontrollierte Phase-III-Studie, die das Wirkprinzip der EGFR-Inhibition überzeugend belegt“, sagte Professor Dr. Christian Manegold, Oberarzt an der Thorax Klinik Heidelberg, auf der von Roche unterstützten Pressekonferenz. Ergänzend fügte er hinzu, dass die Zulassung des EGFR-Inhibitors Gefitinib (Iressa®) auf zwei Phase-II-Studien beruhe und es sich um eine temporäre Zulassung handle.
Erlotinib Die Progression von Tumoren und Metastasen wird unter anderem durch Wachstumsfaktoren kontrolliert, die nach Bindung an Rezeptoren auf der Zelloberfläche komplexe Signaltransduktions-Kaskaden auslösen. Dies führt zu vermehrter Proliferation, Angiogenese, Metastasierung und Invasion sowie verminderter Apoptosefähigkeit der Tumorzellen. „Daher sind Wachstumsfaktoren attraktive Angriffspunkte für die Tumorbekämpfung“, sagte Dr. Hans-Joachim Müller, Leiter der präklinischen Onkologieforschung bei Roche Diagnostics.
Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 1, (HER1/EGFR-1) wird beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom verstärkt exprimiert, kommt dagegen in normalem Lungengewebe nicht oder kaum vor, ebenso wenig beim kleinzelligen Bronchialkarzinom. Erlotinib blockiert hochselektiv den HER1/EGFR-1, indem es die Tyrosinkinase-Aktivität des Rezeptors und somit das Tumorwachstum hemmt.
Unter Erlotinib konnten typische Krankheitssymptome wie Husten, Luftnot und Schmerzen signifikant häufiger und über einen signifikant längeren Zeitraum gelindert werden. Während unter Verum 9 Prozent der Patienten eine Voll- oder Teilremission erreichten, war dies unter Placebo nur bei weniger als 1 Prozent der Fall. Das Ansprechen auf den Tyrosinkinasehemmer war unabhängig von Art und Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapien und auch davon, ob die Patienten auf die vorausgegangenen Therapien angesprochen hatten oder nicht.
Frauen sprachen besser auf die Therapie an als Männer und Nichtraucher signifikant besser als Raucher. Der positive Effekt war jedoch in allen Subgruppen der Studie zu verzeichnen.
Hautausschlag als Surrogatmarker
Die unerwünschten Wirkungen waren mild, statistisch hoch signifikant trat allerdings vermehrt ein dosisabhängiger Akne-artiger Hautausschlag auf. „Dieser Ausschlag ist symptomatisch für alle small molecules oder monoklonale Antikörper“, informierte Dr. Ulrich Gatzemeier, Chefarzt der pneumologisch-onkologischen Abteilung am Krankenhaus Großhansdorf. So sei er zum Beispiel ebenfalls bei Gefitinib oder Cetuximab zu beobachten. Dabei scheint die Stärke des Ausschlags mit der Ansprechrate und der Überlebenszeit zu korrelieren: Je stärker der Ausschlag, desto besser das Ansprechen und desto länger das Überleben. „Insofern kann der Ausschlag als Surrogatparameter dienen, um die klinische Aktivität zu bestimmen“, sagte Gatzemeier. Allerdings gebe es auch Patienten, die auf die Therapie ansprechen und keinen Ausschlag entwickeln. Zur Behandlung der Hautreaktion liegen bislang keine klaren Empfehlungen vor, in der Regel werde zunächst die Dosis reduziert.
Um Patienten künftig für eine Erlotinib-Therapie zu selektieren, werden
die Tumorbiopsien auf aktivierende Mutationen untersucht. Diese könnten
auch die ernüchternden Ergebnisse zweier weiterer Phase-III-Studien
erklären, in denen der HER1/EGFR-Hemmer in Kombination mit platinhaltigen
Regimen keine Vorteile zeigte. Hier war Erlotinib mit Gemcitabin und
Cisplatin kombiniert worden (TALENT-Studie) beziehungsweise mit
Carboplatin und Paclitaxel (TRIBUTE-Studie). Dabei konnte die
Dreierkombination im Vergleich zu Placebo die Überlebensrate oder anderer
Studienendpunkte nicht verbessern. Mit einer Ausnahme: Einige Patienten,
die mit einer Carboplatin/Paclitaxel-Kombination behandelt wurden,
profitierten von der zusätzlichen Erlotinibgabe – vorausgesetzt sie waren
Nichtraucher. Das Unternehmen Roche erwartet die Zulassung für Tarceva im
3. Quartal 2005.
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