Biologicals als Therapie der Zukunft

Weder neue Zytostatika noch verbesserte Bestrahlungstechniken haben in den letzten Jahren die Überlebenszeit von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wesentlich verlängert. Neue Hoffnungen setzen Experten auf den Tyrosinkinase-Hemmer Gefitinib.

Bei der Weiterleitung von Wachstumsimpulsen spielt der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) an der Zelloberfläche eine zentrale Rolle. Befinden sich zu viele EGF-Rezeptoren an der Zelloberfläche, kommt die Balance zwischen Replikation und Absterben der Zellen aus dem natürlichen Gleichgewicht und es entsteht unkontrolliertes Zellwachstum. Therapeutisches Ziel ist es, bei Tumoren mit EGFR-Überexpression, die EGFR-abhängige Signaltransduktion und die damit einhergehende Tumorzellproliferation zu blockieren.

EGFR gehört zur Familie der erb-B-Rezeptoren zu der vier eng verwandte Mitglieder zählen: erb-B1 (EGFR), erb-B2 (HER-2), erb-B3 (HER-3) und erb-B4 (HER-4). Alle haben intrazellulär eine Tyrosinkinase als Domäne, die Gefitinib (Iressa™, ZD1839) spezifisch hemmt.

Nachdem die Substanz 2002 in Japan zugelassen wurde, folgte jetzt im Mai die USA mit einer Zulassung für die Indikation des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Brochialkarzinoms bei Nichtansprechen der „first-line“ Therapien.

Ausschlaggebend waren zwei randomisierte Phase-II-Studien, die IDEAL 1 und 2 (Iressa Dose Evaluation in Advance Lung Cancer) mit über 400 Patienten. Beide Studien wurden unabhängig voneinander in Japan und Europa (IDEAL 1) beziehungsweise in USA (IDEAL 2) durchgeführt. Alle Patienten waren bereits intensiv mit mehreren Therapien vorbehandelt, darunter Platin- und/oder Docetaxel-haltige Regime. Sie erhielten täglich alternativ 250 mg oder 500 mg Gefitinib peroral.

Symptomatik deutlich gebessert

Obwohl die meisten Patienten als austherapiert galten, profitierten in beiden Studien etwa 40 Prozent der Patienten von der Monotherapie mit Gefitinib. Sie erreichten eine objektive Tumorrückbildung oder einen Wachstumsstopp; beides ging mit einer deutlichen Besserung der Symptomatik einher. Bei zwei Drittel dieser Patienten besserten sich die Beschwerden bereits innerhalb der ersten acht bis neun Tage. Fast ein Drittel war noch nach einem Jahr am Leben. Zwischen beiden Dosierungen zeigten sich keine klinisch relevanten Wirksamkeitsunterschiede. Gleichzeitig vertrugen die Patienten die Therapie gut. Hauptnebenwirkung waren Diarrhö und Hautveränderungen, die meist nur mild bis moderat ausgeprägt waren.

Inzwischen wird Gefitinib in Kombinationsstudien zusammen mit etablierten Chemotherapie-Regimen eingesetzt. Ergebnisse liegen bislang nur von den beiden INTACT (Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Treatment)-Studien vor. Gefitinib war als First-Line-Behandlung bei Patienten der Stadien IIIb/IV eingesetzt und mit Gemcitabin/Cisplatin (INTACT 1) beziehungsweise Paclitaxel/Carboplatin (INTACT 2) kombiniert und jeweils mit der alleinigen Chemotherapie verglichen worden.

Die Behandlung aus Chemotherapie plus Gefitinib war gut verträglich, brachte aber keinen zusätzlichen Überlebensvorteil für die Patienten. Experten sehen darin einen Hinweis, dass biologische Substanzen nicht unmittelbar mit einer Chemotherapie gegeben werden sollten, sondern möglicherweise erst nach abgeschlossener Chemotherapie im Sinne einer Erhaltungstherapie. In klinischen Studien wird dieser Aspekt nun überprüft.

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