Chronopharmakologie

Die innere Uhr besser nutzen

von Holger Neye, Münster

Das in seiner wissenschaftlichen Anerkennung noch recht junge Fach der Chronopharmakologie hat schon viele interessante Ergebnisse hervorgebracht. Bislang sind die Erkenntnisse in Diagnostik und Therapie allerdings noch nicht konsequent umgesetzt.

Tages- und jahreszeitliche Rhythmen werden bei vielen Lebewesen durch eine innere Uhr bestimmt. Einige Beobachtungen zur Rhythmik von Körperfunktionen wurden schon im 18. Jahrhundert gemacht, doch erst in den letzten Jahrzehnten wuchs das Interesse für die wissenschaftlichen Hintergründe.

Frühe Beobachtungen zum Beispiel der Tagesrhythmik der Mortalität oder das gehäufte Auftreten von Asthmaanfällen in der Nacht fanden in biochemischen Untersuchungen ihre Entsprechung. Der Anstieg der Cortisolkonzentration im Blut in den frühen Morgenstunden ist schon Lehrbuchwissen, doch auch viele andere Blutwerte wie die Albuminkonzentration, oder die Konzentration einzelner Enzyme haben tageszeitliche Maxima. Einzelne „Uhrengene“ unterliegen in ihrer Expression ebenfalls einer Tagesrhythmik. Von der Fruchtfliege bis zum Menschen können innere Uhren in allen Geweben lokalisiert werden. Die Hauptuhr, also der „Zeitgeber“, liegt beim Menschen im Nucleus suprachiasmaticus im Hypothalamus. Er gibt eine Rhythmik von circa 25 Stunden vor und wird durch äußere Einflüsse, besonders den Tag-Nacht-Rhythmus synchronisiert.

In die Therapie einiger chronischer Erkrankungen konnten bereits Erkenntnisse der Chronopharmakologie eingebracht werden. Beim Asthma bronchiale ist eine nächtliche Dyspnoe bekannt, doch wird die Tag-Nacht-Amplitude des nächtlichen Asthmas für die Diagnosestellung noch nicht genug beachtet. Bei der zweimal täglichen Gabe von Theophyllin sind nach morgendlicher Einnahme schneller höhere Plasmaspitzenkonzentrationen erreicht, was sich auch in der Lungenfunktionsänderung erkennbar an den Peak-flow-Werten widerspiegelt. Mittlerweile sind Präparate zugelassen, die abends eine höhere Dosis vorgeben.

Bei Magen-Darm-Ulcera treten Perforationen vermehrt in der Nacht auf. Wissenschaftler untersuchten bereits in den 30er-Jahren des vergangenen Jahrhunderts die zeitabhängige Sekretion von Magensäure. H2-Blocker wie Ranitidin werden abends gegeben, obwohl auch hier die Chronodynamik abends einen flacheren Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve zeigt als morgens. Experten empfehlen daher nach der Einnahme keinen „Snack“ mehr zu sich zu nehmen. Protonenpumpenblocker wie Omeprazol werden dennoch morgens gegeben, weil es entsprechend lange dauert, bis das Wirkmaximum erreicht wird. Auch hier konnten Forscher inzwischen eine Chronokinetik mit höheren maximalen Plasmakonzentrationen und einem schnelleren Anfluten am Morgen nachweisen.

Besonders bei der Behandlung der Hypertonie spielt die Chronopharmakologie eine wichtige Rolle. Versuche mit Nagern und später auch mit Menschen zeigen sehr deutlich, dass der Blutdruck tageszeitlichen Schwankungen unterliegt und in der zweiten Nachthälfte ein Minimum erreicht. Bei nachtaktiven Nagern sind die Verhältnisse genau umgekehrt. Nach Meinung von Experten müssen diese Schwankungen in Zukunft stärker bei der Therapie berücksichtigt werden. So genannte „non-dipper“, die keinen nächtlichen Blutdruckabfall haben, leben mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Spätschäden. b-Blocker zeigen in der Chronokinetik bei abendlicher Gabe einen flacheren Kurvenverlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve als bei morgendlicher Gabe. Diese Beobachtung wird auch in der Chronodynamik bestätigt: die nächtliche Blutdrucksenkung unter Oxprenolol ist marginal, sie kann sich bei Anwendung eines b-Blockers mit intrinsischer Aktivität (ISA) sogar umkehren. Der ACE-Hemmer Enalapril kann bei abendlicher Gabe zu einem „superdipping“ und so zu nächtlichen Ischämien führen. Andererseits kann der Calciumkanal-Blocker Isradipin ein „non-dipping“ in ein „dipping“ umkehren und so eine „normales“ Blutdruckprofil erzeugen. Ob die Gefahr der Spätschäden durch die abendliche Gabe reduziert wird, ist bisher nicht untersucht worden.

Antihypertonika sollten nach Meinung von Experten also bei „dippern“ am Morgen eingenommen werden. Nur bei „non-dippern“ kann die abendliche Gabe sinnvoll sein.

Quelle: Vortrag von Professor Dr. Björn Lemmer, Heidelberg, bei einer Veranstaltung der DPhG an der Universität Münster

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