Qualität von Drogen der Traditionellen Chinesischen Medizin |
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05.02.2001 00:00 Uhr |
Seit einigen Jahren verschreiben Ärzte und Heilpraktiker immer häufiger Drogen und Teemischungen der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM). Chinesische Drogen sind in der Regel apothekenpflichtig und unterliegen der Prüfverpflichtung im Apothekenlabor, die in der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) (1) geregelt ist.
Die abgebende Apotheke ist für die ordnungsgemäße pharmazeutische Qualität der Ausgangsstoffe verantwortlich. Falls ein Prüfzertifikat gemäß § 6 ApBetrO vorliegt, muss die Apotheke mindestens die Identitätsprüfung durchführen, andernfalls sind Prüfungen zu Identität, Reinheit und Gehalt erforderlich.
Die Qualität der TCM-Drogen leitet sich in den Ursprungsländern auch aus ihrer Provenienz und dem Zeitpunkt der Ernte ab (2). Probleme bei der Prüfung ergeben sich insbesondere daraus, dass in verschiedenen Regionen Asiens verschiedene Arten, unterschiedliche Stammpflanzen und Pflanzenteile unter gleicher Bezeichnung verwendet werden. Auf toxikologisch relevante Verwechselungen von Drogen wurde kürzlich hingewiesen (3). Über schwerwiegende Nebenwirkungen bis hin zu Todesfällen nach der Einnahme von aus TCM-Drogen hergestellten Zubereitungen wurde in der Literatur berichtet (4). Mutagene und kanzerogene Inhaltsstoffe zahlreicher offizineller chinesischer Heilpflanzen sind bekannt (5).
Da immer wieder auch die Laienpresse über die mangelhafte Qualität und Verunreinigungen von chinesischen Arzneidrogen berichtet, hat das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker in Eschborn im Rahmen seiner satzungsgemäßen Aufgaben eine vergleichende Untersuchung von chinesischen Arzneidrogen als Pilotstudie durchgeführt. Hierzu wurden im Februar 2000 insgesamt 16 zufällig ausgewählte chinesische Drogen verschiedener Lieferanten mit Analysenzertifikaten bezogen.
Die Untersuchung wurde in Hinblick auf folgende Fragestellungen vorgenommen:
Die Ergebnisse der ZL-Untersuchung wurden anläßlich des ZL-Seminars beim Expopharm-Kongress 2000 in Köln auszugsweise veröffentlicht und diskutiert (6).
Anforderungen und Akzeptanzkriterien
Für alle geprüften Drogen bestehen Spezifikationen des chinesischen Arzneibuchs (7) beziehungsweise der Monografiesammlung nach Stöger (8). Grenzwerte für Pestizid-Rückstände sind im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur. 1997, 2.8.13) aufgenommen. Darüber hinaus ist die Rückstands-Höchstmengenverordnung (RHmV) zu beachten (9).
Die Bewertung von Schwermetall-Rückständen basiert auf der Kontaminantenempfehlung des Bundesministeriums für Gesundheit (10 ); der Entwurf aus dem Jahr 1991 wird von den Gesundheitsbehörden seither als aktueller Stand der Technik angesehen (11). Danach werden mit Ausnahme einzelner Drogen wie beispielsweise Leinsamen, Johanniskraut oder Weidenrinde folgende Höchstwerte, bezogen auf das Trockengewicht, angegeben:
Das Bundesministerium für Gesundheit hatte nach Anhörung von Sachverständigen und nach Abstimmung mit den obersten Gesundheitsbehörden der Länder die Empfehlung für Höchstmengen an Schwermetallen bei Arzneimitteln pflanzlicher und tierischer Herkunft (10) erarbeitet. Der Festlegung dieser Höchstmengen lag umfangreiches Datenmaterial mehrerer Arbeitskreise, auch des Zweitautors dieser Arbeit aus dem ZL, zu Grunde. Die Höchstmengen an Blei, Cadmium und Quecksilber in pflanzlichen Ausgangsstoffen, Zubereitungen wie Teeaufgüssen und zu berücksichtigende Extraktionsfaktoren (Übergangsraten) wurden aus toxikologischer Sicht auf Basis der von der FAO-WHO (Food and Agriculture Organization-World Health Organization) (12) veröffentlichten ADI-Werte (acceptable daily intake) und PTWI-Werte (provisional tolerable weekly intake) diskutiert und festgelegt.
Arzneimittel werden von kranken Erwachsenen und auch Kindern eingenommen. Aus toxikologischer Sicht gilt das Minimierungsgebot für toxische Schwermetallspuren. Kontaminationen müssen insbesondere bei Arzneimitteln vermieden werden, wie dies heute generell im Rahmen harmonisierter, internationaler Richtlinien festgelegt wird (13). Der Vergleich zwischen einer erlaubten Menge an Schwermetallen in einem Lebensmittel (Richtwerte der Zentralen Erfassungs- und Bewertungsstelle für Umweltchemikalien, ZEBS, seit 1994 des Bundesinstituts für Gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin) (14) und in einem Arzneimittel unter Berücksichtigung von ADI-Werten ist nicht statthaft. Arzneimittel werden von kranken Menschen zusätzlich zu Lebensmitteln unter Addition der Kontaminanten eingenommen.
Experimenteller Teil
Die Untersuchung erfolgte nach den Prüfanweisungen der Monographiesammlung in deutscher Bearbeitung (8) und der Pharmakopöe (7).
Um auf Pestizid-Rückstände zu prüfen, wurden die Drogen (siehe Tabelle 1) und zwei weitere, vergleichsweise direkt aus China bezogene Proben in Anlehnung an die offizinelle Arzneibuchmethode (2.8.13, Ph. Eur. 97) sowie nach dem S19-Verfahren der DFG (15) aufbereitet und extrahiert. Die Untersuchung mittels Kapillargaschromatographie und EC-Detektor erstreckte sich auf zahlreiche persistente halogenierte Pestizide wie Quintozen, Technazen, Hexachlorbenzol, Hexachlorocyclohexan-Isomere a, b, d, Lindan (g-Hexachlorocyclohexan), Heptachlor, Endosulfan, DDT, DDE und DDD-Isomere, Dicofol sowie 1-1-Bis(4-Chlorphenyl)-2,2,2-trichlorethanol.
Tabelle 1: Untersuchte Proben
Droge Chargenbezeichnung Lieferant Alismatis Rhizoma Ch.-B. 9933H040 Fa. Herbasin Angelicae dahuricae Radix Ch.-B. 022/97KK-p0226 Fa. Sinomed Benincasae Semen Ch.-B. 9938B01 Fa. Herbasin Buddlejae Flos Ch.-B. 9810430 Fa. Chin. Heilkräuter Ecliptae Herba Ch.-B. 007/98KKZ-p0328 Fa. Sinomed Epimedii Herba Ch.-B. 9904E02 Fa. Herbasin Haliotidis Concha Ch.-B. 9904H01 Fa. Herbasin Lonicerae Flos Ch.-B. 023/99kk-p0133 Fa. Sinomed Lycii Cortex Ch.-B. 9904L02 Fa. Herbasin Lysimachiae Herba Ch.-B. 064/97KK-p0221 Fa. Sinomed Mori Folium Ch.-B. 04M9749 Fa. Herbasin Platycladi Semen Ch.-B. 9904B01 Fa. Herbasin Poria Ch.-B. 990702H032 Fa. Herbasin Schisandrae Fructus Ch.-B. 9905403 Fa. Chin. Heilkräuter Schizonepetae Herba Ch.-B. 0001H01 Fa. Chin. Heilkräuter Xanthii Fructus Ch.-B. 9905403 Fa. Chin. Heilkräuter
Die Bestimmung von Blei- und Cadmiumspuren erfolgte durch Atomabsorptions-Spektrophotometrie (AAS) mit Graphitrohrküvette und Zeeman-Untergrundkompensation. Die Proben wurden zur Herstellung der Prüflösungen in Teflonbehältern mit einem Gemisch aus konzentrierten Säuren und Oxidationsmitteln unter hohem Druck bei 175°C über vier Stunden aufgeschlossen. Das Quecksilber wurde durch Hydridverfahren und AAS- Kaltdampftechnik quantitativ erfasst.
Ergebnisse und Diskussion
Hinsichtlich der formalen Voraussetzungen, die die Apothekenbetriebsordnung an Prüfzertifikate stellt, insbesondere die Ausstellung durch Kontrolleiter von Betrieben mit Herstellungserlaubnis nach § 13 Arzneimittelgesetz (AMG) (16) oder durch Gegenprobensachverständige nach § 65 AMG ergaben sich bei den untersuchten Drogen und deren Deklaration Abweichungen zur ApBetrO. Während die Zertifikate der Firmen Herbasin und Sinomed keine Hinweise auf formale Übereinstimmung mit den Anforderungen nach § 6 ApBetrO enthalten, stellt die Firma Chinesische Heilkräuter, Bochum, unter "Prüfzertifikat" den Text "gemäß § 6 und 11 der Verordnung über den Betrieb von Apotheken (ApBetrO)" voran.
Aus einzelnen Zertifikaten ersichtlich, stammen Drogenlieferungen aus dem Jahr 1995 und 1996 (Ecliptae Herba, Lysimachiae Herba). Liefer- und Prüfdatum mancher Droge lagen weit auseinander.
Prüfzertifikate nach ApBetrO müssen eine Reihe von Angaben enthalten. In das hier beispielhaft abgebildete Musterzertifikat sind alle erforderlichen Informationen aufgenommen.
Musterzertifikat
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Anschrift: Tel./Fax:
Prüfzertifikat
gemäß § 6 und § 11 der Apothekenbetriebsordnung
Bezeichnung:
Chargenbezeichnung:
Prüfvorschrift/Prüfverfahren:
Prüfdatum:
Verwendbar bis:
Nachprüfdatum:
Spezifikation
Prüfkriterium/Prüfverfahren
Akzeptanzkriterium
Prüfergebnis
.........................................
..............................
...................
"Es wird bescheinigt, dass der Ausgangsstoff nach den
anerkannten pharmazeutischen Regeln geprüft worden ist, alle Prüfkriterien einbezogen
worden sind, und das Ergebnis der Spezifikation entspricht.
Für die Firma ist eine Erlaubnis nach § 13 AMG erteilt.
(Der Unterzeichner ist vereidigter Gegenprobensachverständiger nach § 65 Abs. 4 AMG beim
[Regierungspräsidium]).
Datum
Unterschrift
Kontrolleiter / Gegenprobensachverständiger
Generell sollte bei der Beurteilung von Prüfzertifikaten auf folgende Probleme geachtet werden:
Die Monographien von TCM-Drogen enthalten Forderungen zur Morphologie und Angaben zu nasschemischen, dünnschichtchromatographischen sowie mikroskopischen Identitätsprüfungen. Unter Reinheitsprüfungen sind Akzeptanzkriterien zu fremden Bestandteilen, zu Asche und salzsäureunlöslicher Asche sowie Trocknungsverlust aufgeführt. Bei zahlreichen Drogen der ZL-Untersuchung musste der Extraktgehalt bestimmt, bei einigen Drogen zudem Gehaltsbestimmungen durchgeführt werden.
Alle Drogen entsprachen in den untersuchten Prüfkriterien der Spezifikation (Tabelle 2). Die in den Analysenzertifikaten niedergelegten Ergebnisse wurden im wesentlichen bestätigt.
Tabelle 2: Ergebnisse der Prüfungen gemäß der Monographien des chinesischen Arzneibuchs1
Prüfkriterium/1 deutscher Kommentar (8), 2 (mangels Referenz-Standard nicht geprüft)
Die Prüfung auf Pflanzenschutzmittelrückstände ergab bei der Droge Lonicerae Flos einen erhöhten Wert von 3,6 mg/kg für das Pestizid Dicofol (Grenzwert für Tee: 2 mg/kg). Die anderen untersuchten TCM-Drogen enthielten nach Bewertung gemäß der Rückstands-Höchstmengenverordnung keine unzulässigen Mengen an geprüften Organochlor-Pestiziden.
Bei mehreren TCM-Drogen wurden deutliche Überschreitungen der Höchstmengen für Blei und Quecksilber festgestellt (Tabelle 3), zum Beispiel bei Buddlejae Flos und Schizonepetae Herba. Bei Mori Folium wurde ein erhöhter Wert an Cadmium analysiert.
Tabelle 3: Ergebnisse der Prüfungen auf Schwermetalle (Angaben in mg/kg Trockengewicht)
Element Blei Cadmium Quecksilber Empfehlung für Höchstmengen 5 0,2 0,1 Alismatis Rhizoma 0,30 0,08 0,15 Angelicae dahuricae Radix 0,35 0,04 0,22 Benincasae Semen 0,49 0,01 0,37 Buddlejae Flos 8,29 0,10 0,32 Ecliptae Herba 7,69 0,19 0,16 Epimedii Herba 7,31 0,12 0,30 Lonicerae Flos (Direktbezug) 12,02 0,05 8,47 Lonicerae Flos (Direktbezug) 0,72 0,04 0,16 Lonicerae Flos 0,75 0,04 0,10 Lycii Cortex 7,99 0,04 0,39 Lysimachiae Herba 5,97 0,19 1,11 Mori Folium 8,32 0,53 0,66 Platicladi Semen 0,29 0,06 0,14 Poria 0,17 0,02 0,29 Schisandrae Fructus 0,32 0,01 0,01 Schizonepetae Folium 7,47 0,09 0,27 Xanthii Fructus 0,22 0,01 0,08
Bei einer aus China mitgebrachten Droge, Lonicerae Flos, wurde ein Quecksilbergehalt von 8,5 mg/kg festgestellt. Um bei der Quecksilberbestimmung richtige und verlustfreie Werte im Nanogramm-Bereich zu erhalten, ist besonders auf die Analysenmethode zu achten; das für diese Studie eingesetzte Hydridverfahren mit Anreicherung und die AAS-Bestimmung (Kaltdampf-Mode) sind für empfindliche Quecksilberbestimmungen besonders geeignet.
Die Kontaminanten-Empfehlung wird von den Gesundheitsbehörden im Sinn eines "vorgefertigten Gutachtens" (11) zum Schutz der Patienten herangezogen. Deshalb sollte diese Empfehlung auch von Vertreibern und Lieferanten von TCM-Drogen beachtet werden. Falls bei manchen Drogen ein erweiterter Höchstwert erforderlich ist, sollte dies anhand von umfangreichem Datenmaterial begründet und eine Ausnahmeregel angestrebt werden. Für zahlreiche einheimische Drogen hat dies Kabelitz belegt (17).
Für die Apothekenpraxis steht mit dem Arzneibuch der chinesischen Medizin (Offizielle Ausgabe in Englisch, 7 sowie Deutsche Ausgabe, Kommentar Stöger, 8) und Monographiesammlungen (18) Literatur zur Verfügung, die eine sachgerechte Prüfung von TCM-Drogen im Apothekenlabor gestattet. Problematisch stellt sich hingegen die Verfügbarkeit von Referenzstandards und offizieller Referenzdrogen der chinesischen Pharmakopöe dar.
Für die Apotheken ist ein Angebot von TCM-Drogen mit autorisierten Prüfzertifikaten gemäß Apothekenbetriebsordnung zwingend, um eine zusammenfassende Beurteilung der pharmazeutischen Qualität auf der Basis der jeweiligen Spezifikation vornehmen zu können (19). Das ZL hatte bereits 1996 auf die Problematik fehlender ordnungsgemäßer Prüfzertifikate hingewiesen und Aufsichtsbehörden hinsichtlich des arzneimittelrechtlichen Status bekannter TCM-Drogenlieferanten um Auskunft ersucht.
Große Bedeutung kommt in Anbetracht besonderer Risiken (20) der Belastung der Drogen mit Schwermetallen, Pflanzenschutzmittel-Rückständen sowie der mikrobiellen Kontamination zu. Entsprechende Untersuchungen können mit der üblichen technischen Ausstattung des Apothekenlabors nicht durchgeführt werden. Die Ergebnisse von Kontaminationsprüfungen der Ausgangsstoffe und ihre Beurteilung müssen daher Prüfzertifikaten der Importeure zu entnehmen sein.
Empfehlungen für QMS in der Apothekenpraxis
Literatur
Appendix
Firma Sinomed, Kötzting (Schreiben vom 15. September 2000): Im Auftrag der Firma Sinomed übermittelte Professor Dr. H. Wagner, München, folgende Stellungnahme: Auf Grund der negativen Ergebnisse der Prüfung auf Pestizidrückstände der früheren Chargen wurde die jetzt vom ZL untersuchte Lonicerae-Flos-Charge nicht mehr auf Pestizidrückstände untersucht. Die jetzt vom ZL untersuchten TCM-Drogen Ecliptae Herba und Lysimachiae Herba (Überschreitung der Höchstwerte für Blei und Quecksilber) wurden auf Schwermetalle nicht geprüft, da in früheren stichprobenartigen Untersuchungen nie Schwermetallbelastungen festgestellt wurden. Bei Angelicae dahuricae Radix wurde von einem anderen Labor ein Quecksilber-Wert von 0,02 mg/kg (ZL: 0,22 mg/kg) angegeben. Die Richtigkeit des Wertes von 0,02 mg/kg wird nochmals überprüft.
Mit Telefax vom 28. November 2000 (datiert am 21. November) teilte Wagner folgende von seinem Auftragslabor (Firma Kneipp) erhobenen Ergebnisse mit: Angelicae dahuricae Radix: 0 mg/kg Quecksilber (0,02 mg/kg, Firma Dr. Graner); Ecliptae Herba: 0,05 mg/kg Quecksilber, 0,40 mg/kg Cadmium; Lonicerae Flos: Es wurde kein Dicofol-Wert bestimmt; Lysimachiae Herba: kein Quecksilber, 4,59 mg/kg Blei.
Anmerkung des ZL
Das ZL führt die abweichenden Ergebnisse der Quecksilberbestimmungen auf unterschiedliche Analysenverfahren und Chargeninhomogenitäten zurück, wobei das im ZL angewandte AAS-Verfahren validiert ist. Der Nachweis von Dicofol und ebenso des Dicofol-Metabolits in der Droge wurde von einem akkreditierten Rückstandslabor wie angegeben bestätigt.
Firma Herbasin, Schwabach (Schreiben vom 28. August 2000): "Wir haben uns in der Anfangsphase unserer Tätigkeit bei der Aufbereitungsmethode für Belastungsmessungen an dem tatsächlichen Zubereitungsmodus der chinesischen Kräutermischungen orientiert. Diese werden fast ausschließlich in Form von Dekokten angewendet. Aus diesem Grund wurden unsere Proben damals auch als Dekokte aufgeschlossen. Hierbei gehen nur Teile der Schwermetalle in den Auszug über, nach unserer Untersuchung circa 10 bis 20 Prozent. Die so gefundenen Werte waren nicht auffällig und gaben deshalb keine Veranlassung, die Kräuter nicht in Verkehr zu bringen. Um eine Vergleichbarkeit mit anderen Untersuchungsergebnissen zu ermöglichen, werden unsere Kräuter seit Ende 1999 als Voll-Aufschlüsse (Königswasseraufschluss) analog DIN 38406-E29 mittels ICP-MS analysiert. Wie unsere Nachforschungen ergaben, haben Sie überwiegend Proben verwendet, deren Prüfdatum in der oben erwähnten Phase des Dekokt-Aufschlusses lag. Das Prüfdatum liegt durchschnittlich 1,5 Jahre zurück und die Chargen sind bis auf Epimedii Herba und Mori Folium seit längerem ausverkauft. Wir haben Ihre Ergebnis bezüglich Epimedii Herba und Mori Folium, wo noch Restbestände alter Chargen vorhanden sind, zum Anlass genommen, die restliche Ware unverzüglich zu vernichten, ohne eine Nachprüfung durch unser Labor zu veranlassen. Ich gehe davon aus, dass Ihre gefundenen Werte korrekt ermittelt worden sind. Wir sind Ihnen dankbar, dass wir auf diese Weise von den erhöhten Belastungen erfahren haben."
Es wird angemerkt, dass es sich bei den Schwermetall-Grenzwerten nur um eine Empfehlung handele, die bisher in keiner Weise an dem tatsächlich verfügbaren Material ausgerichtet wurde; auf die Ausnahme höherer Grenzwert-Empfehlungen für einzelne europäische Kräuter wird hingewiesen.
Firma Chinesische Heilkräuter, Bochum (Schreiben vom 14. September 2000): "Sie erwecken den Eindruck, als sei es von irgendeiner Behörde aus vorgeschrieben, auf diese Schwermetallspuren zu untersuchen, ferner dass diese Grenzwerte wissenschaftlich gesichert sind. Tatsächlich handelt es sich um den "Entwurf einer Empfehlung für Höchstmengen an Schwermetallen in Arzneimitteln pflanzlicher Herkunft" des ehemaligen BGA von 1991! Seitdem ist seitens dieser Behörde diesbezüglich nichts weiter unternommen worden."
Es wird die Frage aufgeworfen, ob die Trockensubstanz der Kräuter für die Schwermetallspuren herangezogen wird oder das Dekokt, welches der Patient zu sich nimmt. Eine längere Abhandlung diskutiert die WHO-Richtlinie zu Schwermetallgrenzen in Lebensmitteln und den Vergleich dieser Werte zu den Schwermetallwerten in Dekokten von Heilkräutern. "In der TCM ist die bestimmungsgemäße Applikation das Dekokt. Das bedeutet, dass die Aufnahme an Schwermetallen durch die Patienten gegen 0 tendiert, selbst wenn in der Rohsubstanz sich Werte finden, die zwar weit unter denen der WHO liegen, die aber die Werte des Entwurfs überschreiten."
Aus Platzgründen kann diese über sechs Seiten lange Stellungnahme nicht vollständig im Wortlaut wiedergegeben werden.
Dem Schreiben war der Analysenbericht eines Laboratoriums beigefügt, der bei im Auftrag der Firma untersuchten anderen Chargen von Buddlejae Flos und Schizonepetae Herba Überschreitungen der empfohlenen Höchstmengen an Blei zeigte.
Anschrift der Verfasser:
Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker
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65760 Eschborn
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