Oft spät erkannt

Die Neuerkrankungsrate sinkt zwar seit einigen Jahren, jedoch bereiten den Experten die schlechten Überlebensaussichten der Patienten mit einem Magenkarzinom große Sorgen. Fünf Jahre nach der Diagnose leben nur noch 34 Prozent der betroffenen Frauen und 32 Prozent der Männer (1). Ein Grund dafür ist, dass die Erkrankung häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird. So weist etwa ein Drittel der Erkrankten bei der Diagnosestellung bereits Metastasen auf.

Im Jahr 2020 erkrankten schätzungsweise rund 14.000 Menschen hierzulande neu an einem Magenkarzinom. Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen (1).

Der Magen liegt im linken oberen Quadranten des Bauchraums und gliedert sich in unterschiedliche Bereiche (Grafik 1). Die Speiseröhre mündet in den Mageneingang (Magenmund, Kardia). Oberhalb davon wölbt sich der Magenfundus, der nach unten in den Magenkörper (Korpus) übergeht. Den Abschluss des schmäler werdenden Korpus bildet der Magenvorhof (Antrum), der durch einen ringförmigen Schließmuskel, den Pylorus (Pförtner) vom Zwölffingerdarm (Duodenum) abgegrenzt ist.

Tumore können prinzipiell in allen Bereichen des Magens entstehen. Ein Tumor, der am Übergang zwischen Magen und Speiseröhre (ösophagogastraler Übergang) liegt, gilt als Magenkarzinom, wenn sich der größte Teil im Magen befindet und mehr als 2 cm vom ösophagogastralen Übergang entfernt ist. Ist dies nicht der Fall, handelt es sich um ein Speiseröhrenkarzinom.

Tumoren im Bereich des Mageneingangs treten bei Männern häufiger auf (37 versus 17 Prozent), während bei Frauen Tumore im Magenkörper (26 versus 19 Prozent) überwiegen (1). Das Erkrankungsalter von Männern liegt im Mittel bei 72 Jahren, das von Frauen bei 76 Jahren (2). Bei neun von zehn Betroffenen entwickelt sich ein von den Drüsenzellen der Magenschleimhaut ausgehendes Adenokarzinom. Ein Plattenepithelkarzinom ist eher selten (3).

Der genaue Entstehungsmechanismus des Magenkarzinoms ist noch nicht vollständig geklärt; bekannt sind jedoch einige Risikofaktoren. Dazu zählt insbesondere das »Magenbakterium« Helicobacter pylori, aber auch das Epstein-Barr-Virus.

In epidemiologischen Studien wiesen Helicobacter-pylori-positive Menschen ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko für ein Magenkarzinom auf (2). Die Infektion kann zu einer chronisch-aktiven Magenschleimhautentzündung (Gastritis) führen, die als Voraussetzung für eine fortschreitende Schädigung und maligne Transformation der Magenschleimhaut (Mukosa) gilt. Aktuell wird eine Helicobacter-pylori-Infektion für 89 Prozent aller Magenkarzinome, die nicht den Mageneingang betreffen (Nicht-Kardia-Karzinome), verantwortlich gemacht (4).

Risikopersonen mit chronischer Gastritis oder mit Verwandten ersten Grades, die bereits ein Magenkarzinom hatten, sollten sich auf Helicobacter pylori untersuchen und die Infektion gegebenenfalls behandeln lassen, heißt es in der S3-Leitlinie »Magenkarzinom« (2). Darauf sollte das Apothekenteam Menschen hinweisen, die in der Offizin häufig Protonenpumpenhemmer (PPI) oder Antacida verlangen.

Die Behandlung erfolgt mittels Eradikationstherapie, die in der Regel aus zwei Antibiotika plus einem PPI besteht. Gemäß dem französischen Tripleschema erfolgt die Eradikation mit Amoxicillin und Clarithromycin (in der Zweitlinientherapie ersetzt durch ein Fluorchinolon), nach dem italienischen mit Metronidazol und Clarithromycin. Zudem gibt es eine Bismut-haltige Vierfachtherapie mit Tetracyclin, Metronidazol plus PPI.

Eine Infektion mit dem Erreger des Pfeiffer’schen Drüsenfiebers, dem Epstein-Barr-Virus (EBV), kann ebenfalls Magenkrebs verursachen. EBV lässt sich bei etwa 9 Prozent der Betroffenen im Karzinomgewebe nachweisen. Die zugrundeliegenden Mechanismen werden derzeit erforscht; eine Empfehlung für die Behandlung dieser Subgruppe gibt es noch nicht.

Refluxkrankheiten sowie starkes Übergewicht gehen mit einem erhöhten Risiko für ein Karzinom am ösophagogastralen Übergang einher (3).

Bei 1 bis 3 Prozent der Betroffenen ist das Magenkarzinom erblich bedingt (2). Personen mit mehr als einem an Magenkarzinom erkrankten Familienmitglied ersten Grades tragen ein zehnfach erhöhtes Risiko (5). Eine erbliche Form ist das »Lynch-Syndrom«, bei dem aufgrund einer vererbten Mutation in den DNA-Reparaturgenen häufig Karzinome in Magen, Darm und weiteren Organen auftreten (2).

Als beeinflussbare Risikofaktoren gelten Rauchen, Alkoholkonsum und Stress. Die Ernährung scheint ebenfalls eine Rolle zu spielen. So gibt es Hinweise darauf, dass der Verzehr von viel Obst und Gemüse das Magenkrebsrisiko reduziert, während tierische Produkte – vor allem verarbeitetes und gegrilltes Fleisch – das Risiko erhöhen. Gleiches gilt für stark gesalzene und gepökelte Produkte.

In Studien hatten Personen mit der höchsten Aufnahme an stark gesalzenen Speisen ein um 70 Prozent höheres Risiko für ein Magenkarzinom als solche mit der geringsten Rate an gesalzener Nahrung (6). Man geht davon aus, dass Salz die Magenschleimhaut schädigt und zu Entzündungen führt, die die Karzinombildung begünstigen. Die bei der Verarbeitung von Fleisch eingesetzten Nitrat- und Nitritsalze bilden bereits beim Erwärmen oder später im Magen stark krebserregende Nitrosamine. Durch scharfes Anbraten entstehen im Fleisch hohe Temperaturen, wodurch sich kanzerogene heterozyklische aromatische Amine sowie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe bilden (6).

Die vielfach vermutete Risikosteigerung durch dauerhaft eingenommene PPI konnte bisher nicht belegt werden (2).

Einer aktuellen Untersuchung zufolge könnte auch das orale Mikrobiom die Tumorentstehung beeinflussen. Dies legen die Ergebnisse einer prospektiven Analyse der Nurses’ Health Study mit 98.459 Frauen und der Health Professionals Follow-up-Study mit 49.685 Männern nahe (7). Eine chronische Zahnfleischentzündung (Parodontitis) ging mit einem um 52 Prozent erhöhten Risiko für Magenkarzinom und einem um 43 Prozent höheren Risiko für Speiseröhrenkarzinom einher. Hatten die Menschen bereits mindestens zwei Zähne aufgrund der Parodontitis verloren, wiesen sie ein um 68 oder 59 Prozent erhöhtes Risiko für ein Magen- oder Speiseröhrenkarzinom auf, verglichen mit Personen ohne Entzündung.

Für die Therapieauswahl ist das Stadium des Magenkarzinoms entscheidend (0 bis IV). Es wird anhand der Eigenschaften des Tumors (T), der betroffenen Lymphknoten (N für »node«) und möglicher Metastasen (M) ermittelt (TNM-Klassifikation). Beim Tumor selbst unterscheidet man, ob er die Magenschleimhaut nur oberflächlich infiltriert (T1) oder bereits die darunterliegenden Schichten angegriffen hat (T1a/b, T2, T3, T4a/b).

Die Einteilung der Lymphknoten richtet sich danach, wie viele von Metastasen betroffen sind: entweder keine regionalen Lymphknotenmetastasen (N0), Metastasen in einem bis zwei Lymphknoten (N1), in drei bis sechs (N2) oder in sieben oder mehr Lymphknoten (N3). Fernmetastasen (M) werden nach ihrem Vorhandensein (M1) oder Fehlen (M0) eingeteilt. Anhand dieser Klassifikation lässt sich das Magenkarzinom in die Stadien 0 bis IV unterteilen, wobei die Stadien I, II und III weiter differenziert werden in I A/B/C, II A/B und III A/B/C.

Magenkarzinome in einem frühen Stadium (Frühkarzinome) lassen sich in der Regel durch ein minimal-invasives Verfahren, die endoskopische Resektion, heilen (Grafik 2) (11). Allerdings kommt diese Art des Eingriffs nur für wenige Patienten infrage. Bei Patienten mit Magenkarzinom ist die Teilresektion eher selten, in der Regel wird der Magen vollständig entfernt.

Bei weiteren Stadien, in denen eine Operation (Magenresektion) möglich ist, das heißt das Karzinom noch nicht metastasiert ist, erhalten die Betroffenen vor und nach der Operation eine Chemotherapie (perioperative Chemotherapie). Verglichen mit der alleinigen Operation konnte man so den Anteil an Patienten, die nach fünf Jahren noch leben, deutlich steigern: von 23 auf 36 Prozent (8). Der Vorteil einer perioperativen Chemotherapie zeigte sich auch bei Karzinomen am ösophagogastralen Übergang. Schreitet der Tumor während der Chemotherapie jedoch fort, sollte die präoperative Therapie abgebrochen und zeitnah operiert werden (2).

Für die perioperative Chemotherapie hat sich das FLOT-Schema mit 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure/Oxaliplatin/Docetaxel als neuer Standard etabliert gegenüber der früher verwendeten Kombination aus Epirubicin/Cisplatin/5-FU oder Capecitabin (ECF/X). Hintergrund: Mit dem FLOT-Schema verlängerte sich das Gesamtüberleben signifikant von im Median 35 auf 50 Monate (2).

Eine Alternative bietet die Radiochemotherapie vor der Operation. Sie kommt zum Beispiel bei Karzinomen am Übergang von Speiseröhre und Magen zur Anwendung, wenn keine Fernmetastasen vorliegen.

Nach der Operation ist eine Weiterbehandlung nach dem gleichen Schema vorgesehen. Allerdings konnte in Studien nur etwa die Hälfte der Behandelten eine postoperative Chemotherapie erhalten. In der Praxis eignet sich diese vor allem für Menschen, die von der präoperativen Chemotherapie profitiert und diese gut vertragen haben.

Ist eine Operation aufgrund des schlechten Allgemeinzustands nicht möglich, lässt sich die Radiochemotherapie als alleinige Maßnahme einsetzen. Dabei erhalten Patienten mit Magenkarzinom oder mit einem Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs eine Bestrahlung (Dosis: 40 bis 50,4 Gy) plus eine Chemotherapie, die beispielsweise aus Cisplatin/5-FU/Carboplatin/Paclitaxel oder Oxaliplatin/Folinsäure/5-FU (FOLFOX) besteht (9).

Tritt ein neuer Tumor (lokales Rezidiv) im Magen oder in der Kardia auf, sollte ein weiteres Mal operiert werden. Denn in Studien überlebten die Operierten länger als jene ohne erneuten Eingriff (2).

Hat das Magenkarzinom bereits benachbarte Strukturen infiltriert oder Fernmetastasen gebildet, ist eine kurative Operation nicht mehr möglich (2). Dann werden eine medikamentöse Tumortherapie oder unterstützende Maßnahmen (best supportive care; Grafik 2 rechts) eingesetzt.

Bei der Wahl der palliativen Therapie ist der HER2-Status relevant, da für Tumoren mit einer HER2-Überexpression (etwa 15 Prozent) eine zielgerichtete Therapie mit dem gegen HER2-gerichteten Antikörper Trastuzumab verfügbar ist. Patienten mit HER2-positivem Tumor erhalten daher eine Cisplatin/Fluoropyrimidin-(5-FU oder Capecitabin-)basierte Erstlinien-Chemotherapie plus Trastuzumab. Weitere Antikörper wie Cetuximab, Panitumumab oder Bevacizumab werden derzeit in Studien erprobt (2). Die klinische Prüfung weiterer HER2-gerichteter Medikamente wie Lapatinib und Trastuzumab-Emtansin (TDM-1) verlief bisher ohne Wirksamkeitsnachweis (11).

Als Drittlinientherapie ist seit 2016 die fixe Kombination von Trifluridin und Tipiracil zugelassen. Sie wird angewendet als Monotherapie bei intensiv vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom.

Die S3-Leitlinie (Stand 2019) gibt für Checkpoint-Inhibitoren noch keine eindeutige Empfehlung, denn die große Frage ist derzeit, welche Patienten davon profitieren. Das lässt sich mit den verfügbaren Biomarkern nicht eindeutig ermitteln. Zwar zeigte sich in Studien, dass Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren beispielsweise auf Pembrolizumab besser ansprachen, doch waren diese Unterschiede uneindeutig hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens.

Als vielversprechende Kandidaten für eine Immuntherapie gelten bislang der Epstein-Barr-Virus-assoziierte Subtyp der Magenkarzinome sowie Mikrosatelliten-instabile Tumore (2). Mikrosatelliten-Instabilität im Tumorgewebe tritt insbesondere beim Lynch-Syndrom auf. Dies bedeutet: Aufgrund der defekten DNA-Reparaturgene weichen bestimmte repetitive Sequenzen (Mikrosatelliten) im Genom des Tumors stark von denen in gesundem Gewebe ab, da sich die fehlende Reparatur bei den sich häufig teilenden Tumorzellen besonders bemerkbar macht.

Für die Patienten beginnt mit Abschluss der eigentlichen Tumorbehandlung eine weitere wichtige Phase. Jetzt geht es darum, die Lebens- und Essgewohnheiten der neuen Situation – ohne Magen – anzupassen. Auch die Resorption von Arzneistoffen ist dramatisch verändert, denn Arzneistoffe werden in der Regel im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Selbst gut eingestellte Dauertherapien können aus dem Gleichgewicht geraten (12). Die Nachsorge ist daher ein elementarer Bestandteil der Therapie, wie Privatdozent Dr. Thomas Widmann im Interview erklärt.