Nicht neutralisierende Antikörper

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Nicht wertlos zum Schutz vor Covid-19

Bei den Antikörpern gegen SARS-CoV-2 unterscheidet man neutralisierende von nicht neutralisierenden. Erstere verhindern durch ihre Bindung an die Rezeptorbindedomäne (RBD) von SARS-CoV-2, dass das Coronavirus Zugang zur Wirtszelle erhält. Letztere tun dies nicht – weshalb ihr Potenzial lange unterschätzt wurde, wie ein Beitrag von Dr. Arman Izadi und Professor Dr. Pontus Nordenfelt von der Universität Lund in Schweden im Fachjournal »Trends in Immunology« zeigt.

Ein Vorteil der nicht neutralisierenden Antikörper besteht demnach darin, dass sie auch an deutlich besser konservierte Epitope binden, sodass sie im Vergleich zu neutralisierenden Antikörpern weniger anfällig für Mutationen sind. Die nicht neutralisierenden Antikörper nutzen Fc-vermittelte Funktionen wie Komplementaktivierung (ADCA), Phagozytose (ADCP) und zelluläre Zytotoxizität (ADCC).

Zu Beginn der Pandemie gab es Befürchtungen, dass Antikörper mit geringem Neutralisierungspotenzial die durch SARS-CoV-2 verursachte Krankheitsschwere sogar verstärken könnten, wie dies beim ursprünglichen SARS-CoV-1 und dem Dengue-Virus der Fall war. Unter bestimmten Bedingungen können solche Antikörper eine antikörperabhängige Verstärkung der Erkrankung verursachen. Dies beruht auf der Aufnahme von Virus/Antikörper-Komplexen über den FcγRIIIa-Rezeptor.

Die Befürchtungen bestätigten sich während der Pandemie aber nicht. Stattdessen deuten Studien darauf hin, dass schwere Covid-19-Fälle mit einem spezifischen Glykosylierungsmuster der IgG-Antikörper verbunden sind: Fehlt in der Immunglobulin-CH2-Domäne des IgG-Moleküls, die für die Bindung an den Fcγ-Rezeptor verantwortlich ist, ein Fucose-Rest, induzieren diese afucosylierten IgG-Moleküle eine erhöhten ADCC und eine starke proinflammatorische Zytokinproduktion, wie man heute weiß.

Zwischenzeitlich ist klar, dass Fc-abhängige Antikörper-Effektor-Funktionen sowohl zum Schutz vor als auch zur Pathogenese von SARS-CoV-2-Infektionen beitragen. Das ist eigentlich nicht überraschend. Denn man weiß von anderen viralen Erregern wie HIV-1, SARS-CoV-1, Ebola und dem Influenzavirus, dass diese Funktionen zumindest in Tiermodellen schützend wirken.

Mittlerweile gibt es überzeugende Beweise dafür, dass nicht neutralisierende Fc-Effektor-Funktionen auch im Fall von SARS-CoV-2 wichtig sind. So vermitteln mehrere monoklonale Antikörper (mAb) in humanisierten Mausmodellen von SARS-CoV-2 basierend auf einer antikörperabhängigen zellulären Phagozytose (ADCP) und einer ADCC einen Schutz, ohne den Schweregrad der Erkrankung zu verschlechtern. Das deutet darauf hin, dass sie auf evolutionär stabile Epitope abzielen und die Immunantwort verstärken können. Fc-Engineering-Techniken haben zudem diese Schutzwirkung weiter verbessert, indem die mAb so modifiziert wurden, dass sie stärkere Immunreaktionen auslösen, ohne eine schädliche Entzündung zu verursachen.

Der Nutzen nicht neutralisierender mAb könnte durch die Entwicklung weiter verbesserter Fc-Funktionen, durch Subklassenwechsel oder durch die Entwicklung bispezifischer Antikörper maximiert werden. Eine rigorose Bewertung und Standardisierung von Antikörperfunktionen, Epitopen und Entwicklungsstrategien wird für die Optimierung dieser therapeutischen Kandidaten entscheidend sein. Vorerst stellen die Autoren fest, dass nicht neutralisierende mAb eine noch wenig erforschte, aber vielversprechende Klasse von Therapeutika darstellen, die einen breiten und dauerhaften Schutz gegen sich entwickelnde SARS-CoV-2-Varianten bieten könnten.