Sklerostin-Inhibitoren

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Neuer Ansatz bei Osteoporose

Sklerostin ist ein 22 kDa großes Glykoprotein, das von den Osteozyten sezerniert wird. Es bindet mit hoher Affinität an den extrazellulären Wnt-Co-Rezeptor LRP5/6, der sich infolgedessen nicht mehr mit dem Wnt-Rezeptor Frizzled zu einem Multiproteinkomplex zusammenlagern kann. Dadurch bleibt die Signaltransduktion über den Wnt/β-Catenin-Signalweg aus (Grafik). In der Folge steht weniger β-Catenin zur Aktivierung der Gentranskription zur Verfügung. Summa summarum inhibiert Sklerostin über diesen Weg die Differenzierung von Vorläuferzellen zu Osteoblasten sowie die Osteoblastenfunktion, wodurch die katabole Aktivität der Osteoklasten vorherrscht und verstärkt knochenresorptive Prozesse stattfinden.

Sklerostin rückte als potenzielle Zielstruktur bei Osteoporose in den Fokus der Arzneimittelforschung durch die Erkenntnisse zweier Erbkrankheiten, die durch einen Sklerostin-Mangel-Syndrom gekennzeichnet sind. Ursache des Van-Buchem-Syndroms und der Sklerosteose ist ein Gendefekt im SOST-Gen, das für Sklerostin kodiert. Beide Krankheiten zeichnen sich durch massiv überschießendes Knochenwachstum unter anderem im Schädelbereich aus. Basierend auf dieser Erkenntnis wurden Sklerostin-neutralisierende Antikörper entwickelt. Drei von ihnen stellen  Sabine Willems und Dr. Daniel Merk von der Goethe-Universität in Frankfurt am Main in einem Beitrag in der DPhG-Mitgliederzeitschrift »Pharmakon« vor.

Der IgG₂-Antikörper Romosozumab (Evenity™, Amgen und UCB Pharma) erhielt im April dieses Jahres in den USA die Zulassung zur Behandlung von Frauen mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko. Es war allerdings bereits der zweite Anlauf, da der Antikörper zwar sehr wirksam vor Knochenbrüchen schützt, als Nebenwirkung aber das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen erhöht. Die Europäische Arzneimittelbehörde EMA hatte einen Zulassungsantrag im Juni abgelehnt. Eine finale Entscheidung steht noch aus, da die Hersteller eine erneute Überprüfung beantragt hatten.

Blosozumab von Eli Lilly ist ebenfalls ein humanisierter monoklonaler Anti-Sklerostin-Antikörper, jedoch vom Typ IgG₄. Er ist damit nicht in der Lage, das Komplementsystem zu aktivieren. Bisher wurden mit Blosozumab drei Phase-I-Studien an gesunden postmenopausalen Frauen durchgeführt sowie eine Phase-II-Studie zur Dosisfindung bei 120 postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochendichte. Hierbei zeigten sich vergleichbare osteoanabole Eigenschaften wie in den Romosozumab-Studien bei guter Verträglichkeit. Weitere klinische Studien werden derzeit jedoch nicht durchgeführt.

Setrusumab (BSP804, Novartis) wird als einziger voll humaner monoklonaler IgG₂λ-Sklerostin-Antikörper entwickelt und vorwiegend in den Indikationen Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) und Hypophosphatasie klinisch getestet. In der Indikation Osteoporose läuft lediglich eine Phase-II-Studie, deren Ergebnisse allerdings noch nicht veröffentlicht sind. Die Daten der Phase-II-Studie zur Glasknochenkrankheit stehen jedoch im Einklang mit den Ergebnissen aus Studien mit anderen Anti-Sklerostin-Antikörpern in der Anwendung bei postmenopausaler Osteoporose.

Inzwischen gibt es erste Ansätze mit Molekülen, die die Sklerostin-LRP5/6-Interaktion inhibieren. Die potenziellen Arzneistoffkandidaten besitzen alle ein Chinoxalin-Grundgerüst. Ein erster Vertreter ist die Substanz BMD4503-2. Sie belegt, dass die Sklerostin-LRP5/6-Interaktion auch mit niedermolekularen Verbindungen inhibiert werden kann.