Tozorakimab

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Neuer Ansatz bei COPD

COPD ist weltweit die dritthäufigste Todesursache, direkt hinter ischämischer Herzkrankheit und Schlaganfall. Typische Symptome der Erkrankung sind schwere Atemnot, chronischer Husten und Krankheitsschübe (Exazerbationen). Letztere treten bei vielen Betroffenen auch trotz einer Dreifachtherapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren plus inhalativem Corticosteroid (LAMA/LABA/ICS) auf.

Um Exazerbationen bei Patienten mit erhöhten Eosinophilen-Zahlen zu reduzieren, können das IL-4/IL-13-blockierende Dupilumab (Dupixent®) sowie das gegen IL-5 gerichtete Mepolizumab (Nucala®) zusätzlich eingesetzt werden. Eosinophile sind weiße Blutkörperchen, die Entzündungen in der Lunge begünstigen können. Die therapeutische Lücke besteht aktuell darin, dass bei Patienten mit unkontrollierter COPD nicht selten die für den Einsatz der monoklonalen Antikörper erforderlichen Eosinophilen-Schwellenwerte nicht erreicht werden und deshalb keine ergänzende Therapieoption zur Verfügung steht.

Abhilfe könnte Tozorakimab schaffen. Der monoklonale Antikörper ist gegen Interleukin-(IL-)33 gerichtet. Dieses Zytokin ist ein sogenanntes Alarmin, ein molekulares Gefahrensignal, das von Epithelzellen freigesetzt wird, wenn diese auf Allergene, Mikroben und andere Umweltbelastungen treffen. Wenn IL-33 an seinen Rezeptor ST2 (Serum-stimulated 2) bindet, warnt es das Immunsystem vor drohenden Gefahren und koordiniert Abwehrmechanismen des Wirts sowie Wundheilungsprozesse, um Schäden zu begrenzen. Dieselben Signalwege lösen jedoch auch entzündliche und fibrotische Effekte aus, die mit Erkrankungen verschiedener Organe, darunter auch der Lunge, in Verbindung gebracht werden.

Die Wirkung von Tozorakimab bei COPD dürfte auf einen dualen Mechanismus zurückzuführen sein. IL-33 kann in reduzierter (IL-33^red) oder oxidierter Form (IL-33^ox) vorliegen. Die reduzierte Form fördert Entzündungen über ST2, wohingegen die oxidierte Form ihre Wirkung über einen ST2-unabhängigen Mechanismus entfaltet, der die pathologische epitheliale Transformation und die Schleimproduktion antreibt. Tozorakimab weist eine sehr hohe Affinität für reduziertes IL-33 auf, bindet an ein spezifisches Epitop und hemmt so die Interaktion des Zytokins mit ST2. Gleichzeitig wird die Oxidation von IL-33 verhindert, wodurch sowohl die ST2-abhängige als auch die ST2-unabhängige Signalübertragung über RAGE/EGFR gehemmt wird.

Kürzlich wurden die Ergebnisse von zwei identisch konzipierten Phase-III-Studien mit Tozorakimab im »New England Journal of Medicine« veröffentlicht (DOI: 10.1056/NEJMoa2606998). An den Studien OBERON und TITANIA nahmen COPD-Patienten teil, die aktuell rauchten oder ehemalige Raucher waren und trotz einer stabilen inhalativen Erhaltungstherapie im vorangegangenen Jahr Exazerbationen erlitten hatten. In beiden Studien wurde die subkutane Gabe von 300 mg Tozorakimab im Abstand von vier Wochen mit Placebo verglichen. Primärer Endpunkt war die Reduktion der jährlichen Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen.

Im Rahmen der OBERON-Studie wurden 446 Patienten mit Tozorakimab behandelt und 431 mit Placebo. 91 Prozent der Teilnehmenden standen unter einer Dreifach-Inhalationstherapie. In der Gesamtpopulation verringerte sich die jährliche Ereignisrate unter Tozorakimab auf 1,41 gegenüber 2,0 Ereignissen in der Placebogruppe. Bei ehemaligen Rauchern lag die Rate bei 1,34 gegenüber 1,9 Ereignissen.

Die Studie TITANIA umfasste 873 Probanden (438 Verum-Behandelte und 435 Kontrollpersonen) mit einer Quote von 90 Prozent mit Dreifach-Inhalationstherapie. Hier ergab sich in der Gesamtpopulation eine Rate von 1,44 gegenüber 2,03 Ereignissen. Bei ehemaligen Rauchern fiel der Unterschied mit 1,37 gegenüber 2,07 noch deutlicher aus.

Obwohl die Wirkung von Tozorakimab weitgehend unabhängig von den Eosinophilen-Zahlen war, zeigen die Auswertungen beider Studien graduelle Unterschiede. Bei Betroffenen mit Werten unter 150 Zellen/µL lag das relative Risiko für Exazerbationen bei 0,77. In der Gruppe von 150 bis unter 300 Zellen/µL betrug das relative Risiko 0,75. Den stärksten Rückgang verzeichneten Patienten mit Werten ab 300 Zellen/µL mit einem relativen Risiko von 0,57.

Die Nebenwirkungen unter Tozorakimab und Placebo waren ähnlich, mit Ausnahme einer erhöhten Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle unter dem Antikörper. Es bestand kein erkennbares Risiko für schwere Infektionen. Unter Tozorakimab traten 13 schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit tödlichem Ausgang auf, gegenüber fünf unter Placebo; die Forscher sahen jedoch keinen Zusammenhang mit dem Medikament.

Astra-Zeneca hat in den USA und in der EU die Zulassung für Tozorakimab beantragt und rechnet mit einer Entscheidung im ersten Quartal 2027. Im Fall einer Zulassung erwartet das Unternehmen, dass der Antikörper als Blockbuster langfristig einen Jahresumsatz von mehr als 5 Milliarden US-Dollar (4,5 Milliarden Euro) erzielen kann.

Sollte der monoklonale Antikörper zugelassen werden, bietet er neue Hoffnung, insbesondere für COPD-Patienten mit niedrigen BEC-Werten, für die es keine anderen ergänzenden Behandlungsmöglichkeiten gibt. Abzuwarten bleibt, ob und wie Tozorakimab bei Patienten eingesetzt wird, die auch für eine Behandlung mit Dupilumab oder Mepolizumab infrage kommen.