Neuentwicklung für die Krebstherapie

Der von Han-Chung Hsiue und Kollegen beschriebene bispezifische Antikörper dient zur Reaktivierung von mutiertem p53, eines der häufigsten mutierten Tumorsuppressorgene, die bei menschlichen Krebserkrankungen bekannt sind. Bislang ist es noch nicht gelungen, dieses auf den ersten Blick ideale Target für eine Tumortherapie erfolgreich zu nutzen. Das liegt vor allem daran, dass es sehr viel schwieriger ist, mutierte Tumorsuppressorgene zu reaktivieren als krebsauslösende Gene zu deaktivieren.

Den Autoren der Studie gelang es, dieses Problem zu lösen, indem sie zunächst ein bestimmtes Fragment des mutierten Tumorsuppressorproteins identifizierten. Dieses Fragment musste so beschaffen sein, dass es zum einen den T-Zellen präsentiert wird. Zum anderen müssen Antikörper dieses Fragment spezifisch erkennen, ohne an das analoge Fragment des p53-Proteins aus nicht transformierten Zellen zu binden.

Den Antikörper mit dieser anspruchsvollen Spezifität wandelten die Forscher dann in ein bispezifisches Antikörperformat um, das neben dem tumorassoziierten p53-Fragment auch eine T-Zelle zu binden vermochte. In einem tumorspezifischen Mausmodell erwies sich dieser Antikörper nicht nur als hocheffektiv, sondern auch als hochspezifisch. Denn es gelang, die Effektivität dieses Antikörpers auch bei Tumoren zu zeigen, die nur sehr geringe Konzentrationen des p53-Neoantigens exprimieren.

Paul und Kollegen setzten dagegen bispezifische Antikörper ein, um bösartige T-Zellen zu behandeln. Die Herausforderung bestand auch hier darin, Leukämie-Zellen zu attackieren, ohne gleichzeitig gesunde T-Zellen zu schädigen.

Therapien, die breit auf B-Zell-Antigene abzielen und einen nahezu vollständigen Verlust sowohl gesunder als auch krebsartiger B-Zell-Populationen bewirken, sind bekanntlich bemerkenswert erfolgreich und werden zudem von den Patienten gut vertragen. Die Depletion aller T-Zellen hingegen würde zu einer gefährlichen Immunsuppression führen.

Die Autoren der Studie stellten nun die Hypothese auf, dass sich die β-Ketten der T-Zell-Rezeptoren als Zielstruktur für eine Immuntherapie mit Antikörpern eignen könnten, um bösartige T-Zellen selektiv zu eliminieren. Sie entwickelten bispezifische Antikörper, die entweder an die variable Region der β-Kette des T-Zell-Rezeptors 5 (TRBV5-5) oder an die analoge Region des T-Zell-Rezeptors 12 (TRBV12) binden. Dies sind zwei Varianten für die 30 β-Ketten, die auf bösartigen T-Zellen vorhanden sein können. Aus diesem Grund könnte man erwarten, so die Hypothese, dass Antikörper dieser sehr speziellen Spezifität an nicht transformierte T-Zellen, die eine der anderen 29 variablen β-Ketten exprimieren, nicht binden sollten.

Tatsächlich ließ sich diese Hypothese in Zelllinien von Patienten mit T-Zell-Lymphomen und Leukämien beweisen. Die bispezifischen Antikörper töteten sehr effektiv bösartige T-Zellen ab, ohne gesunde T-Zellen anzugreifen. Auch in spezifischen Mausmodellen töteten die Antikörper bösartiger T-Zellen, ohne gesunde T-Zellen zu attackieren.