Neue Option bei Neurofibromen

Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch Mutationen im NF1-Gen entsteht. Dieses codiert für Neurofibromin, einen wichtigen Suppressor des RAF/MEK/ERK-Signalwegs. In der EU sind schätzungsweise 135.000 Menschen von NF1 betroffen. Der klinische Verlauf von NF1 ist heterogen und äußert sich in einer Vielzahl von Symptomen, die zahlreiche Organsysteme betreffen. Dazu zählen etwa eine abnorme Pigmentierung, Skelettdeformationen und neurologische Komplikationen wie kognitive Beeinträchtigungen. Patienten mit NF1 haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine um 8 bis 15 Jahre geringere Lebenserwartung.

Betroffene tragen ein Lebenszeitrisiko von etwa 30 bis 50 Prozent, plexiforme Neurofibrome (PN) zu entwickeln. Dabei handelt es sich um gutartige Geschwulste aus Nerven- und Bindegewebszellen, die sich auf der Haut am ganzen Körper, in den inneren Organen und im Gehirn bilden können. Eine operative Entfernung der Tumoren ist oft nicht möglich, da sie mit gesunden Nerven und Gewebe verflochten sind.

Mirdametinib ist ein oral verfügbarer, selektiver, nicht kompetitiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen 1 und 2 (MEK1/2). Die MEK-Inhibition kann die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der RAF/MEK/ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.

Der Wirkmechanismus ist bereits von anderen MEK-Hemmern bekannt. Im Jahr 2021 kam Selumetinib in den deutschen Handel, das ebenfalls zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen PN bei NF1-Patienten zugelassen ist. Selumetinib darf für Kinder ab einem Alter von drei Jahren und für Jugendliche verordnet werden. Mirdametinib ist indiziert zur Behandlung bei pädiatrischen Patienten ab zwei Jahren und bei Erwachsenen.

Die EU-Zulassung von Mirdametinib basiert auf den Ergebnissen der Phase-IIb-Studie ReNeu, an der 114 Patienten mit NF1-PN im Alter ab zwei Jahren teilnahmen. Die Studie erreichte den primären Endpunkt der bestätigten objektiven Ansprechrate (ORR) mit einer ORR von 41 Prozent bei Erwachsenen und 52 Prozent bei Kindern.

Bei den erwachsenen Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades akneiforme Dermatitis, Diarrhö, Übelkeit, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Erbrechen und Ermüdung. Bei den pädiatrischen Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades folgende: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Diarrhö, akneiforme Dermatitis, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Abdominalschmerzen, Erbrechen und Kopfschmerzen.