Neue Medikamente dank Nobelpreis-gekürter Forschung

Den diesjährigen Medizin-Nobelpreis erhielten die Entdecker des Mechanismus, wie Zellen die Sauerstoffkonzentration messen und sich daran anpassen können. Eine entscheidende Rolle spielt dabei der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF). Bei normalen Sauerstoffspiegeln in der Zelle wird der Transkriptionsfaktor HIF1α hydroxyliert. Damit bekommt er gewissermaßen ein Etikett, das ihn zum Abbau freigibt. Die Reaktion wird unter anderem durch HIF-Prolyl-Hydroxylasen orchestriert.

Die Pharmaindustrie arbeitet nun an Hemmstoffen für diese Enzyme, sogenannte HIF-Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren oder auch -Stabilisierer. Sie sollen den Abbau von HIF verhindern, wodurch vermehrt Erythropoetin gebildet werden kann. 

Mehrere solcher Small Molecules befinden sich bereits in Phase-III-Studien: Rodaxustat (Fibrogen/Astra-Zeneca/Astellas), Molidustat (Bayer), Daprodustat (GKS/Kyowa Hakko Kirin), Vadadustat (Otsuka Pharma), Enarodustat (Akros Pharma/JW Pharmaceutical) sowie Desidustat (Zydus Caldila). In der EU und in den USA ist noch keiner dieser Wirkstoffe zugelassen, während Rodaxustat bereits seit Dezember 2018 in China eine Zulassung hat. Indiziert ist es zur Behandlung von dialyseabhängigen Patienten mit Anämien durch chronische Nierenerkrankungen. In der EU ist die Zulassung noch nicht beantragt.

Die neuen Substanzen werden oral als Tablette oder Kapsel verfügbar sein. Sie werden auch auf ihre Eignung zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen geprüft. In Versuchen mit Mäusen konnte die Gabe des HIF-Prolyl-Hydroxylase-Hemmers FG-4497 sogar das Erinnerungsvermögen verbessern. Es gibt jedoch auch Nebenwirkungen. So kann Roxadustat den Wachstumsfaktor VEGF erhöhen, ein Signalprotein, das Tumorwachstum begünstigen kann. In klinischen Studien trat auch ein Fall pulmonaler Hypertonie auf. Da sie die Bildung von Epo ankurbeln, werden die Wirkstoffe wohl direkt auf der Dopingliste landen.

In Phase II befinden sich zwei Moleküle mit anderem Wirkmechanismus: PT-2385 und PT-2977 von MSD wirken als HIF2α-Antagonisten. Sie sollen indirekt die Bildung neuer Blutgefäße in Tumoren abschwächen. Dementsprechend sollen sie bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt werden. Der erste Kandidat, PT-2385 wird bei Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom getestet. PT-2977 wird bei Patienten mit Glioblastom geprüft. MSD hat die Rechte an den Substanzen erst vor Kurzem dem Patentinhaber Peloton Therapeutics  für 2,2 Milliarden US-Dollar abgekauft. Einem Medienbericht zufolge ist PT-2977 zehnmal potenter als PT-2385 und kann daher deutlich niedriger dosiert werden und hat vermutlich ein besseres Sicherheitsprofil.