Neue Medikamente aus der Uni

Das Geschäftsmodell, sich auf große Blockbuster zu verlassen, wird für die Phamaindustrie schwieriger, konstatierte Laufer, Professor für Pharmazeutische und Medizinische Chemie an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen, kürzlich beim 600. Vortrag der DPhG-Landesgruppe Hamburg beim dortigen Tag der Pharmazie. Große Pharmafirmen setzen vermehrt auf teure Nischenprodukte, die zwar oft therapeutische Durchbrüche sind, jedoch nur wenigen Patienten zu Gute kommen. Dabei steigen die Kosten für Forschung und Entwicklung stetig: 2018 waren es schätzungsweise 130 Milliarden Dollar, die Big Pharma dafür ausgab. Beim Output macht sich dies bezüglich der Quantität jedoch nicht im selben Maßen bemerkbar: Mittlerweile liegen die Entwicklungskosten für ein Medikament mit neuem Wirkstoff bis zur Zulassung bei zwei bis drei Milliarden US-Dollar.

Um die Ertragszahlen zu verbessern, werde die frühe Forschung innerhalb der Unternehmen zurückgefahren, erläuterte Laufer. In den vergangenen 10 bis 15 Jahren habe die klassische Pharmaindustrie vielerorts erheblich bei der präklinischen Forschung gekürzt. »Um den Nachschub sicherzustellen, werden frühe Projekte von Start-ups und akademischen Kooperationen einlizensiert«, so der Pharmazieprofessor. »Mittlerweile stammen 60 Prozent der Phase-I-Projekte nicht mehr aus der internen Forschung von Big Pharma, sondern von den Unis und deren Spin-Offs.« Vier von zehn der zahlreichen Kinase-Hemmer in den Pipelines kommen aus dem akademischen Bereich, nannte Laufer als Beispiel.

Die Entwicklung sei nach Ansicht von Analysten unumkehrbar – und eine Riesenchance für die akademische Forschung. Denn immer mehr große Firmen suchen Kollaborationspartner in Start-ups oder Universitäten. »Allein in den letzten drei Jahren sind mehr als 20 solcher Kollaborationen in den USA entstanden«, berichtete der Pharmazeutische Chemiker. Dort wurden seit 2006 vielerorts sogenannte Academic Drug Discovery Centers an Unistandorten gegründet, die sich im Academic Drug Discovery Consortium (ADDC) zusammengeschlossen haben.

Das Besondere daran: Während Big Pharma lieber hinter verschlossenen Türen arbeitet oder gar gezielt Desinformationen streut, setzen die akademischen Forscher auf regen Wissensaustausch. »Klassischerweise setzt die Wirkstoffforschung an den Unis auf die Target-Identifizierung und ist hier sehr gut«, erklärt Laufer, der vor seiner Unikarriere einige Jahre in der Pharmazeutischen Industrie tätig war. Die große Schwierigkeit, das sogenannte Tal des Todes, liege jedoch darin, diese präklinischen Erkenntnisse aus Zellkultur und Tierversuch auf den Menschen zu übertragen. Hier scheiterten früher die meisten Projekte. »Die entdeckten Targets werden nicht gut genug validiert«, bringt Laufer das Problem auf den Punkt. »Die Substanzen machen beim Menschen nicht das, was Versuche an Ratte und Maus vorhergesagt haben.«

Angetrieben davon, möglichst viele hochrangige Publikationen mit neuen, spektakulären Erkenntnissen zu erreichen, mangele es der akademischen Forschung oft an Validierungsarbeiten und Relevanz, meint Laufer. »Was wir brauchen sind klare Benchmarks, klare Regeln, klare Anreizsysteme und eine gemeinsame Kommunikationsbasis zwischen akademischer und industrieller Forschung.« Zumal wurden die Unis zumindest in Deutschland früher von der Industrie als reine Target-Pipeline gesehen, die gerne zur Target-Identifizierung und später aufgrund ihrer Patientenkohorten in großen klinischen Studien genutzt wurden, bei patentrelevanten Arbeiten jedoch gern herausgehalten wurden.

Es geht aber auch anders, wie Beispiele aus europäischen Nachbarländern zeigen: So schafften es Wissenschaftler um Professor Dr. Camille Wermuth von der Pharmazeutischen Fakultät der Louis-Pasteur-Universität Straßburg, drei Medikamente bis zur Marktreife zu bringen, darunter den MAO-Hemmer Minaprin (1996 vom Markt genommen) und das NSAR Oxaceprol. Unter Federführung von Professor Dr. Roberto Pellicciari von der Uni Perugia wurde die Obeticholsäure als selektiver Agonist am Farnesoid-X-Rezeptor zur Marktreife entwickelt (seit 2017 als Ocaliva^® in der EU auf dem Markt). Professor Dr. Beat Ernst von der Uni Basel hat zusammen mit der US-Biotechfirma GlycoMimetics sogenannte Glykomimetika entwickelt. Heißer Kandidat ist Rivipansel (GMI-1070), das nun mit Pfizer in einer Phase-III-Studie zur Behandlung vasookklusiver Krisen bei einer Sichelzellanämie getestet wird. Als Selektin-Antagonist verhindert die Substanz die Adhäsion von Blutzellen an das Gefäßendothel.

Und in Deutschland? Auch hierzulande wird derzeit an vielen Pharmazie-Standorten kräftig an Wirkstoffen gearbeitet, erläuterte Laufer. An seiner Uni in Tübingen laufen unter dem Kürzel TüCAD2 als Teil der Exzellenzinitiative gleich mehrere Wirkstoffentwicklungsprogramme. Basierend auf RNAi-Screens werden neue Targets identifiziert, die dann chemisch-pharmakologisch validiert werden. Außer der Toxikologie können durch Kooperation von Pharmazie, Medizin und dem Institut für klinische Pharmakologie in Stuttgart alle Schritte bis zum Patienten gegangen werden. Neben rein akademischen Entwicklungen habe es auch bereits Venture-Kapital-basierte Ausgründungen gegeben. Gearbeitet wird unter anderem an Kinase-Hemmern mit neuem Wirkmechanismus im Bereich der Hepatologie.

Auf Basis der Genomentschlüsselung gehen Forscher davon aus, dass es im menschlichen Körper rund 3.000 potenzielle Angriffspunkte gibt, das sogenannte Druggable Genom. »Die weltweit rund 4.000 zugelassenen Wirkstoffe greifen jedoch an weniger als 600 molekularen Targets an«, illustrierte Laufer. Damit gebe es für circa 80 Prozent der theoretisch möglichen Targets noch keine Arzneistoffe. »Es gibt also noch viel zu „entdecken“ – für die Industrie und für die Universitäten!«